Da Chiara Pavanello

Nonostante il raggiungimento di valori ideali di LDL-C, circa un terzo dei soggetti trattati con le terapie ipolipidemizzanti standard rimane ancora ad alto rischio cardiovascolare. Lo studio del metabolismo lipidico e delle anomalie genetiche ad esso correlate ha portato alla scoperta di una nuova interessante proteina, chiamata angiopoietin-like 3 (ANGPTL3).
Ma di cosa si tratta? Costituita da 431 aminoacidi e strutturalmente analoga alle angiopoietine, proteine chiave nelle regolazione dell’angiogenesi, ANGPTL-3 viene sintetizzata quasi esclusivamente dal fegato e sebbene la sua funzione non sia stata completamente chiarita, è stato dimostrato il suo coinvolgimento nella regolazione del metabolismo lipidico. In particolare, ANGPTL3 inibisce la lipasi lipoproteica (LpL) e quindi l’idrolisi dei trigliceridi trasportati dai chilomicroni e dalle VLDL (figura) [Tikka et al, 2016]; inattiva inoltre la lipasi endoteliale (HL), un enzima presente nel lume dei vasi che contribuisce al rimodellamento delle HDL, idrolizzandone i fosfolipidi [Shimamura et al, 2007]. Nel 2010 sono state identificate mutazioni genetiche che causano una perdita di funzione di ANGPTL3 e che sono responsabili di una condizione definita ipolipidemia familiare combinata, caratterizzata da bassi livelli plasmatici di LDL-C, HDL-C e trigliceridi [Musumuru et al, 2010]. Ma quel che risulta più interessante dal punto di vista clinico è che queste mutazioni genetiche si associano ad una riduzione del 34% del rischio cardiovascolare (figura), come emerso da un ampio studio di associazione genome-wide condotto su 21980 soggetti con malattia coronarica e 158200 controlli [Stitziel et al, 2017].

Inutile dire che alcune industrie farmaceutiche ne hanno subito intuito il potenziale e in poco tempo sono stati prodotti inibitori di ANGPTL3, oggi in sviluppo clinico: un anticorpo monoclonale (evinacumab) e un oligonucleotide antisenso (IONIS-ANGPTL3-L Rx). Pochi giorni fa sono stati pubblicati i primi promettenti risultati: ne parleremo prossimamente!

Musunuru et al. Exome sequencing, ANGPTL3 mutations, and familial combined hypolipidemia. N Engl J Med 363:2220,2010.
Shimamura et al. Angiopoietin-like protein3 regulates plasma HDL cholesterol through suppression of endothelial lipase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27:366,2007.
Stitziel et al. ANGPTL3 deficiency and protection against coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 69:2054,2017.
Tikka et al. The role of ANGPTL3 in controlling lipoprotein metabolism. Endocrine 52:187,2016.