Esistono due gruppi di malattie genetiche rare a carico del sistema HDL: l’ipoalfalipoproteinemia familiare, caratterizzata da una riduzione o completa assenza di HDL nel sangue, e l’iperalfalipoproteinemia familiare, caratterizzata invece da marcato aumento delle HDL nel sangue. Entrambe sono geneticamente eterogenee, causate cioè da mutazioni in geni diversi, che codificano per proteine coinvolte nel metabolismo delle HDL.

Il gene ABCA1 è localizzato sul cromosoma 9 (9q31) e codifica per il trasportatore ABCA1, una proteina di membrana di 2261 residui aminoacidici appartenente alla famiglia dei trasportatori ABC (ATP Binding Cassette), coinvolta nel processo di rimozione del colesterolo dalle cellule (vedi articolo del 17/07).

Ad oggi sono state descritte più di 170 mutazioni del gene ABCA1, che aboliscono la capacità del trasportatore di promuovere la rimozione di colesterolo cellulare. Nella condizione di omozigosi (quando un individuo eredita due alleli mutati), mutazioni del gene ABCA1 causano un’ipoalfalipoproteinemia familiare a trasmissione recessiva chiamata malattia di Tangier (TD, OMIM #205400), dal nome dell’isola al largo delle coste della Virginia (USA) da dove proveniva il primo caso identificato nel 1960.
Nei soggetti affetti la perdita di funzionalità di ABCA1 provoca l’accumulo di colesterolo (soprattutto esteri del colesterolo) in molti tessuti, principalmente tonsille (che appaiono ingrossate e con una tipica colorazione giallo-arancio, figura), fegato, milza e linfonodi. Il profilo lipidico si caratterizza per un’assenza quasi completa di HDL e una moderata ipertrigliceridemia; in particolare, le HDL sferiche e mature sono totalmente assenti, e le poche HDL presenti nel plasma sono discoidali, immature, di tipo pre-beta. Il rischio cardiovascolare è elevato.

Nei soggetti eterozigoti, che quindi hanno ereditato un solo allele mutato, il valore di HDL colesterolo nel sangue è pressoché dimezzato rispetto alla norma, con particelle HDL di piccole dimensioni. Tale condizione non si associa a un fenotipo clinico, e il rischio cardiovascolare è modestamente aumentato.