La malattia di Alzheimer a esordio precoce (EOAD) è una rara forma di AD che si presenta prima dei 65 anni di età, le cui basi genetiche sono ancora ampiamente sconosciute. Meno del 10% dei pazienti con EOAD presenta mutazioni note associate ad AD, quali mutazioni della proteina precursore dell’amiloide (APP) e della presenilina 1 (PSEN1) e 2 (PSEN2). È noto che elevati livelli di colesterolo in età adulta si associano a un aumento del rischio di AD a esordio senile, anche dopo aggiustamento per l’allele E4 dell’apolipoproteina E (APOE E4), gene che rappresenta un fattore di rischio sia per AD che per ipercolesterolemia LDL. Non è chiaro invece se i livelli di colesterolo influenzino anche il rischio di EOAD. Lo studio che proponiamo oggi ha analizzato 2125 soggetti arruolati nel periodo gennaio 1984 – dicembre 2015, di cui 654 pazienti con EOAD (età media 55.6±4.3 anni, vs 72.0±9.6 anni per i controlli). Dopo aggiustamento per l’allele APOE E4, i pazienti con EOAD presentavano livelli più elevati di colesterolo totale (differenza 21.9±5.2 mg/dL), colesterolo-LDL (differenza 22.0±4.5 mg/dL) e ApoB (differenza 12.0±2.4 mg/dL) rispetto ai controlli. Circa il 3% dei pazienti con EOAD era portatore di mutazioni note associate ad AD. I test finalizzati a indagare varianti genetiche più rare, condotti su 2066 campioni, hanno mostrato che varianti rare di APOB erano significativamente più frequenti nei pazienti con AD precoce rispetto ai controlli. Questi dati suggeriscono quindi un ruolo significativo del colesterolo-LDL nella patogenesi dell’EOAD e sembrano indicare una connessione diretta tra varianti genetiche del gene APOB e rischio di AD.

JAMA Neurol (IF=12.321) 76:809,2019