L’IPERCOLESTEROLEMIA È UN FATTORE DI RISCHIO PER LA SLA

La SLA (sclerosi laterale amiotrofica) è una malattia degenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni cerebrali e del midollo spinale che controllano il movimento muscolare volontario, compromettendo il movimento degli arti, la fonazione, la deglutizione. La SLA colpisce circa 5000 persone in Italia. Attualmente non esiste alcuna cura della SLA, ma vari fattori sono stati associati al suo sviluppo, come alcuni geni, lo stile di vita, i traumi e l’attività sportiva.
Lo studio che vi proponiamo oggi ha utilizzato la tecnica della randomizzazione mendeliana, che permette di valutare la relazione causale tra polimorfismi genetici che alterano variabili fenotipiche e rischio di malattia. Questa tecnica di analisi elimina i fattori confondenti e permette di studiare l’effetto predisponente a una malattia dell’esposizione a variabili genetiche-fenotipiche per l’intera vita dell’individuo, e non per un periodo limitato.
Le analisi sono state condotte su 20.806 casi di SLA e 59.804 controlli, e hanno esaminato 10.031.630 varianti geniche associate a 889 ‘tratti’, che includono un’ampia gamma di caratteristiche fisiologiche e di fenotipi di malattia. Ciascun tratto è stato analizzato separatamente per determinare la relazione causale con l’insorgenza di SLA.
Questa analisi metodologicamente molto complessa ha rivelato che elevati livelli di LDL-colesterolo sono un fattore di rischio indipendente per la SLA, e aumentano del 7.5% la probabilità di sviluppare la malattia. Il fumo di sigaretta e un’intensa attività fisica sono pure fattori di rischio per la SLA, mentre un’attività fisica moderata e un maggiore livello di istruzione sono fattori protettivi per la malattia.

Ann Neurol (IF=10.250) 2019 Feb 5. doi:10.1002/ana.25431.

 

RISCHIO CARDIOVASCOLARE NEI PAZIENTI CON IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE (ETEROZIGOTE) TRATTATI CON STATINA

Lo studio che vi proponiamo oggi si è proposto di valutare il rischio di infarto miocardico acuto (AMI) e malattia coronarica (CHD) in pazienti con FH, confrontandolo con quello della popolazione generale. Tutti i pazienti con FH geneticamente diagnosticata in Norvegia sono inclusi nel Registro nazionale UCCG (Unit for Cardiac and Cardiovascular Genetics); il registro include 4273 pazienti, di cui 8 omozigoti. Quelli diagnosticati nel periodo 2001-2009, non affetti da AMI o CHD sono stati inclusi nel campione di studio. La coorte complessiva includeva 2795 pazienti con FH senza CHD e 3071 pazienti con FH senza AMI. L’età media al momento della diagnosi genetica era di 32.7 anni. L’89.1% seguiva una terapia ipocolesterolemizzante, generalmente con statine.
L’età media del primo evento (AMI o CHD) è stata rispettivamente di 56.2 e 55.1 anni.
Il rischio di sviluppare un AMI è 2.3 volte superiore nei pazienti FH (identico per maschi e femmine), rispetto alla popolazione generale. È più elevato nella fascia d’età 25-39 anni, di 7.5 volte (CI 3.7-14.9) negli uomini e di 13.6 volte (CI 5.1-36.2) nelle donne, per poi diminuire con l’età (Figura).

Il rischio di sviluppare CHD è più elevato nelle pazienti FH (4.7 volte, CI 3.9-5.7, rispetto alla popolazione generale che nei maschi FH (4.2 volte, CI 3.6-5.0). Anche in questo caso, il rischio è più elevato nei pazienti giovani e diminuisce con l’età.

Lo studio ha quindi confermato l’aumento del rischio di AMI e CHD nei pazienti FH rispetto alla popolazione generale, particolarmente marcato nei pazienti più giovani. Data la natura genetica della malattia, l’effetto dell’FH sui vasi si estrinseca sin dalla giovane età, con esposizione a livelli elevati di colesterolo e consistente aumento del rischio cardiovascolare. È da notare che l’età media della diagnosi genetica nei pazienti esaminati era di 32,7 anni; se ne può dedurre che essi non siano stati adeguatamente trattati per almeno due decenni. Questi dati ribadiscono la necessità di una diagnosi precoce, e di un avvio tempestivo del trattamento ipocolesterolemizzante.

Heart (IF=5.42) 104:1600, 2018

GRUPPO ITALIANO PAZIENTI FH

Il Gruppo Italiano Pazienti FH, GIP-FH, costituito in associazione l’otto giugno 2015, ha come missione principale quella di garantire gli interessi dei pazienti malati di ipercolesterolemia familiare tramite la promozione di attività di informazione ed educazione mirate a incrementare e diffondere la conoscenza della patologia e delle terapie e trattamenti disponibili per la sua cura.

Per questo scopo l’associazione si propone di:
promuovere attività e progetti di ricerca scientifica focalizzati all’indagine delle cause, del trattamento e della terapia dell’ipercolesterolemia familiare e delle patologie ad essa collegate;
contribuire alla divulgazione delle problematiche relative all’ipercolesterolemia familiare, tramite attività educative e campagne informative e di sensibilizzazione, a livello dell’opinione pubblica e delle autorità istituzionali;
promuovere la diagnosi precoce dell’ipercolesterolemia familiare e della sua prevenzione attraverso l’informazione e l’identificazione di centri specializzati nella diagnosi e nel trattamento terapeutico delle dislipidemie familiari;
collaborare con altre associazioni e gruppi scientifici, in Italia ma anche a livello europeo ed internazionale, attivi nel campo delle dislipidemie familiari e che condividono gli scopi della nostra associazione;
promuovere attività educative e formative, rivolte a personale qualificato medico e paramedico e mirate al miglioramento dell’assistenza dei malati di ipercolesterolemia familiare.

www.gip-fh.it

ALIROCUMAB È EFFICACE ANCHE NELLA DISLIPIDEMIA DIABETICA

La classica triade lipidica nei pazienti diabetici è caratterizzata da bassi valori di HDL colesterolo (HDL-C), elevati valori di trigliceridi e spesso valori di LDL colesterolo (LDL-C) nella norma. In tempi recenti si è affermato l’uso del colesterolo non-HDL (colesterolo totale – HDL-C) come parametro per valutare l’efficacia di una terapia ipolipemizzante nei pazienti diabetici; considerando che il colesterolo non-HDL è indicato peraltro come obiettivo secondario dalle linee guida ESC/EAS 2016 nella dislipidemia diabetica.
In questo studio gli autori hanno arruolato 413 pazienti diabetici di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare, con dislipidemia mista non adeguatamente controllata nonostante terapia con statine ad alte dosi (colesterolo non-HDL ≥100 mg/dl e trigliceridemia ≥150 mg/dl ma <500 mg/dl). I pazienti, suddivisi in due gruppi, ricevevano, oltre alla massima dose di statina tollerata, Alirocumab, l’anticorpo monoclonale contro PCSK9, o una terapia standard (TS) che poteva comprendere vari farmaci (fenofibrato, ezetimibe, acidi grassi omega3, acido nicotinico).

Dopo 24 settimane, nei pazienti in terapia con Alirocumab il colesterolo non-HDL si è ridotto in media del 32.5% rispetto ai pazienti in TS. Una significativa differenza è stata osservata anche per colesterolo totale (-24.6%), LDL-C (-43,0%), apolipoproteina B (-32,3%) e numero di particelle LDL (-37,8%). La trigliceridemia si è ridotta in entrambi i gruppi di pazienti. Non è stata osservata nessuna variazione significativa dei valori di emoglobina glicata e in entrambi i gruppi non è stato necessario un aggiustamento della terapia ipoglicemizzante.
Gli autori concludono che Alirocumab è superiore alle terapie convenzionali nel ridurre il colesterolo non-HDL.

Diabetes Obes Metab (IF=6.715) 20:1479,2018

ANCHE UN COLESTEROLO-HDL MOLTO ALTO NON FA PROPRIO BENE!

I grandi studi epidemiologici degli anni ‘60-‘80 dimostrano l’esistenza di un’associazione inversa tra la concentrazione di colesterolo-HDL (HDL-C) nel sangue e malattia cardiovascolare e mortalità. Più è basso il valore di HDL-C, maggiore è il rischio di malattie cardiovascolari e morte. D’altro canto, più è elevato il valore di HDL-C, minore è il rischio (di qui la nozione di “colesterolo buono”). Tuttavia, studi più recenti condotti in soggetti con polimorfismi genetici che determinano concentrazioni elevate di HDL-C hanno paradossalmente riscontrato un aumento del rischio cardiovascolare. La relazione tra HDL-C elevato e mortalità rimane quindi poco chiara. Una risposta chiarificatrice (e definitiva?) viene da uno studio danese, che ha analizzato l’associazione tra valori elevati di HDL-C e mortalità da tutte le cause in 52268 uomini e 64240 donne arruolati in due grandi studi prospettici di popolazione – il Copenhagen City Heart Study e il Copenhagen General Population Study.

I ricercatori hanno così dimostrato che, in entrambi i sessi, esiste una relazione a U tra valori di HDL-C e mortalità da tutte le cause: se, come atteso, valori ridotti di HDL-C si associavano a un’elevata mortalità, lo stesso valeva anche per valori elevati di HDL-C (Figura 1). La concentrazione di HDL-C associata al più basso tasso di mortalità era di 54-77 mg/dl nei maschi e di 69-97 mg/dl nelle femmine. La mortalità aumentava del 36% e 106% nei maschi con HDL-C di 97-115 mg/dl e con HDL-C>115 mg/dl, e del 10% e 68% nelle femmine con HDL-C di 116-134 mg /dl e con HDL-C>134 mg/dl.

 

Un’analisi successiva sugli stesi dati ha dimostrato che valori ridotti ed elevati di HDL-C si associano a un’aumentata incidenza di malattie infettive (Figura 2).

 

 

Come sempre avviene in epidemiologia, l’esistenza di un’associazione tra due variabili (HDL-C e mortalità, o malattie infettive in questo caso) non necessariamente implica una relazione causa-effetto tra le stesse variabili. In altre parole, non è detto che valori molto ridotti o molto elevati di HDL-C causino un aumento della mortalità e delle malattie infettive. L’ipotesi meccanicistica più semplicistica a sostegno di una relazione causa-effetto tra HDL-C e malattie cardiovascolari (e di conseguenza mortalità totale) deriva da studi sperimentali che dimostrano come le HDL perdano in parte le proprietà “cardioprotettive” quando la loro concentrazione nel sangue diminuisce o aumenta in modo importante. Che questo valga anche per protezione dalle malattie infettive (contribuendo così anche all’aumento della mortalità totale) rimane da dimostrare.

Eur Heart J (IF=20.212) 21 Aug e 8 Dec, 2017

MALATTIE GENETICHE DELLE HDL – DEFICIT DI LCAT

La lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT) è una glicoproteina di 416 aminoacidi, sintetizzata nel fegato e secreta nel plasma, dove catalizza la reazione di esterificazione del colesterolo. L’LCAT trasferisce l’acido grasso in sn-2 della lecitina all’ossidrile in 3 del colesterolo, con formazione di colesterolo esterificato e lisolecitina. Circa il 75% del colesterolo plasmatico è in forma esterificata, che deriva quasi interamente dall’azione dell’LCAT. L’LCAT gioca anche un ruolo fondamentale nella maturazione delle HDL, e contribuisce a determinarne composizione, struttura, metabolismo e concentrazione plasmatica.

Nell’uomo, il gene che codifica per l’LCAT è localizzato sul cromosoma 16 (regione 16q22). Sono state identificate quasi 100 diverse mutazioni nel gene LCAT (www.lcat.it), che in omozigosi causano due malattie rare delle HDL: Familial LCAT Deficiency (FLD, OMIM# 245900) e Fish-Eye Disease (FED, OMIM# 136120), entrambe caratterizzate da livelli plasmatici di HDL fortemente ridotti (ipoalfalipoproteinemia). Nei pazienti con FLD, l’LCAT non viene sintetizzato o è completamente inattivo, e la quasi totalità del colesterolo plasmatico è in forma non esterificata. L’accumulo di colesterolo non esterificato in vari tessuti è responsabile delle manifestazioni cliniche, che includono opacità corneale progressiva (figura), anemia e glomerulosclerosi focale, che progredisce rapidamente a insufficienza renale (dalla terza-quarta decade d’età), con necessità di terapia emodialitica ed eventualmente trapianto renale. Nei pazienti con FED, l’attività dell’LCAT è parzialmente ridotta e la concentrazione di colesterolo esterificato nel plasma è solo lievemente diminuita rispetto alla norma. Il fenotipo clinico è generalmente meno grave che nei casi di FLD. Nonostante la grave ipoalfalipoproteinemia, i pazienti con FLD, ma non quelli con FED, non sembrano esposti a un elevato rischio cardiovascolare.

MALATTIE GENETICHE DELLE HDL – DEFICIT DI ABCA1 (MALATTIA DI TANGIER)

Esistono due gruppi di malattie genetiche rare a carico del sistema HDL: l’ipoalfalipoproteinemia familiare, caratterizzata da una riduzione o completa assenza di HDL nel sangue, e l’iperalfalipoproteinemia familiare, caratterizzata invece da marcato aumento delle HDL nel sangue. Entrambe sono geneticamente eterogenee, causate cioè da mutazioni in geni diversi, che codificano per proteine coinvolte nel metabolismo delle HDL.

Il gene ABCA1 è localizzato sul cromosoma 9 (9q31) e codifica per il trasportatore ABCA1, una proteina di membrana di 2261 residui aminoacidici appartenente alla famiglia dei trasportatori ABC (ATP Binding Cassette), coinvolta nel processo di rimozione del colesterolo dalle cellule (vedi articolo del 17/07).

Ad oggi sono state descritte più di 170 mutazioni del gene ABCA1, che aboliscono la capacità del trasportatore di promuovere la rimozione di colesterolo cellulare. Nella condizione di omozigosi (quando un individuo eredita due alleli mutati), mutazioni del gene ABCA1 causano un’ipoalfalipoproteinemia familiare a trasmissione recessiva chiamata malattia di Tangier (TD, OMIM #205400), dal nome dell’isola al largo delle coste della Virginia (USA) da dove proveniva il primo caso identificato nel 1960.
Nei soggetti affetti la perdita di funzionalità di ABCA1 provoca l’accumulo di colesterolo (soprattutto esteri del colesterolo) in molti tessuti, principalmente tonsille (che appaiono ingrossate e con una tipica colorazione giallo-arancio, figura), fegato, milza e linfonodi. Il profilo lipidico si caratterizza per un’assenza quasi completa di HDL e una moderata ipertrigliceridemia; in particolare, le HDL sferiche e mature sono totalmente assenti, e le poche HDL presenti nel plasma sono discoidali, immature, di tipo pre-beta. Il rischio cardiovascolare è elevato.

Nei soggetti eterozigoti, che quindi hanno ereditato un solo allele mutato, il valore di HDL colesterolo nel sangue è pressoché dimezzato rispetto alla norma, con particelle HDL di piccole dimensioni. Tale condizione non si associa a un fenotipo clinico, e il rischio cardiovascolare è modestamente aumentato.

VARIANTI GENETICHE CORRELATE CON I TRIGLICERIDI E CALCIFICAZIONI MITRALICHE

Le calcificazioni dell’anulus mitralico (CAM), identificate con gli esami di diagnostica per immagini cardiaca, sono associate agli eventi cardiovascolari e predispongono allo sviluppo di insufficienza e/o stenosi della valvola mitrale, ma i determinanti genetici di questa patologia non sono noti. Gli autori dello studio che vi proponiamo oggi hanno utilizzato tre diverse tecniche di randomizzazione mendeliana per valutare l’associazione fra 199 polimorfismi genetici correlati con i livelli plasmatici di lipidi (LDL-C, HDL-C e trigliceridi) e CAM in 3 ampie popolazioni reclutate negli studi Framingham Health Study, MESA (Multiethnic European Study of Atherosclerosis) e AGE-RS (Age, Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study). Per ogni individuo è stato calcolato, in funzione del numero dei polimorfismi di cui era portatore, un valore di rischio genetico (genetic risk score, GRS) associato a ciascuno dei tre parametri lipidici. 1149 dei 5651 partecipanti (20,4%) presentavano CAM.

Nell’analisi globale delle 3 coorti la presenza di CAM era associata con il GRS per i trigliceridi (OR per unità di trigliceridi-GRS: 1.73; 95% CI: 1.24 to 2.41; p = 0.0013)(Figura); non è stata invece riscontrata alcuna associazione con i GRS per LDL-C e HDL-C. Si dimostra quindi che la predisposizione genetica a sviluppare un’ipertrigliceridemia si associa a CAM, un parametro di lesione preclinica della valvola mitralica, che predispone a una disfunzione valvolare clinicamente significativa. Come abbiamo ricordato in altre occasioni gli studi di randomizzazione mendeliano non solo producono associazioni più o meno significative tra i parametri analizzati, ma indicano una relazione di causalità tra di essi. In altre parole, lo studio genetico qui proposto dimostra che l’esposizione a lungo termine a elevati valori di trigliceridemia causa alterazioni precliniche della valvola mitralica. I meccanismi responsabili di tale effetto sono ancora da definire, come è da verificare che una riduzione della trigliceridemia, attraverso la modificazione dello stile di vita o la terapia farmacologica, produca una riduzione delle CAM e della disfunzione valvolare.

J Amer Coll Cardiol (IF=19.896) 69:2941,2017

COS’È LA SINDROME METABOLICA?

La sindrome metabolica è una situazione patologica caratterizzata dalla presenza simultanea nello stesso paziente di diversi disordini metabolici:
1) elevata circonferenza del giro vita, maggiore o uguale a 102 cm negli uomini e 88 cm nelle donne;
2) elevato livello di trigliceridi, maggiore o uguale a 150 mg/dl;
3) ridotto livello di colesterolo HDL, minore di 40 mg/dl negli uomini e 50 mg/dl nelle donne;
4) elevata pressione arteriosa, maggiore o uguale a 130 mmHg per la pressione sistolica e 85 mmHg per la pressione diastolica;
5) elevata glicemia a digiuno, maggiore o uguale a 100 mg/dl.

La diagnosi di sindrome metabolica viene fatta quando siano presenti 3 fattori su 5 di quelli sopra elencati. Colpisce circa il 20-25% degli individui sopra i 50 anni e raddoppia il rischio vascolare.

LE IPERCOLESTEROLEMIE FAMILIARI RECESSIVE

Dal Prof. Stefano Bertolini, Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Genova

L’espressione clinica delle forme di ipercolesterolemia recessiva si realizza quando l’individuo riceve da ciascun genitore un allele mutato di un determinato gene. I due alleli patologici possono essere identici (paziente Omozigote) o differenti (paziente Eterozigote Composto). Il portatore Eterozigote di un allele mutato risulta clinicamente asintomatico.

Tre forme di Ipercolesterolemia Familiare Recessiva, per quanto relativamente rare ed in alcuni caso sotto-diagnosticate, meritano menzione: l’Ipercolesterolemia Recessiva (ARH), la Sitosterolemia e la Deficienza di Lipasi Lisosomiale Acida.

L’Ipercolestereolemia Recessiva ARH si realizza per difetto biallelico del gene LDLRAP1 (localizzato sul braccio corto del cromosoma 1: 1p36-p35) che codifica per una proteina di 308 amino acidi indispensabile per l’internalizzazione del complesso LDLR/LDL nelle cellule polarizzate, in particolare negli epatociti. Clinicamente ARH è caratterizzata da concentrazioni elevate di colesterolo LDL: 557.7±101.2 mg/dl (media±DS), 553.5 mg/dl (mediana), 479.5-595.5 mg/dl (range interquartile), 372-835 mg/dl (min-max), da xantomatosi cutanea e tendinea e da compromissione cardiovascolare che si esprime più tardivamente (dopo la seconda decade) rispetto a quella osservata negli Omozigoti ed Eterozigoti Composti da mutazioni del gene LDLR. Questa patologia risulta diffusa in tutto il bacino del mediterraneo e presenta una eccezionale prevalenza in Sardegna (1:34.000). Il trattamento su basa sulla somministrazione di statine di seconda generazione ad alte dosi associate all’ezetimibe e sulla LDL-aferesi.

La Sitosterolemia si realizza per associazione di un allele difettoso di origine paterna con un allele difettoso di origine materna del gene ABCG5 o del gene ABCG8. Questi due geni sono localizzati in posizione 3’¬5’ – 5’®3’ sul braccio corto del cromosoma 2 (2p21) e codificano per due proteine, Sterolina-1 di 651 amino acidi e Sterolina-2 di 673 amino acidi localizzate sulla membrana luminale degli enterociti dell’intestino tenue prossimale e sulla membrana apicale degli epatociti corrispondente al lume del canalicolo bilare. Le due proteine funzionano in coppia come eterodimero determinando l’escrezione di parte del colesterolo e degli steroli vegetali assorbiti dall’enterocita al lume intestinale e dall’epatocita al canalicolo biliare. Una mutazione biallelica di uno dei due geni, ABCG5 o ABCG8, determina un abnorme assorbimento e accumulo corporeo di steroli vegetali (sitosterolo, campesterolo, stigmasterolo, brassicasterolo, avenosterolo, ergosterolo) e di colesterolo. In condizioni normali circa il 50% del colesterolo presente nel lume intestinale viene assorbito, mentre la quota assorbita di steroli vegetali che vengono introdotti con la dieta (150-450 mg/die) non supera l’8%. Nella Sitosterolemia la quota di steroli vegetali assorbita supera il 60% e le concentrazioni plasmatiche di fitosteroli sono 30-100 volte superiori a quelle normali (v.n.: sitosterolo 0.300±0.117 mg/dl, campesterolo 0.448±0.182 mg/dl, stigmasterolo 0.067±0.060 mg/dl, brassicasterolo 0.028±0.012 mg/dl, avenosterolo 0.021±0.010 mg/dl). Le mutazioni con perdita di funzione del gene ABCG5 sono prevalenti nella popolazione Asiatica (Cinesi, Giapponesi) mentre le mutazioni del gene ABCG8 prevalgono nei Caucasici. La reale prevalenza di questa patologia delle varie popolazioni è comunque attualmente ignota. Si tratta certamente di una patologia rara ma è presumibile che sia anche sotto diagnosticata dato che la diagnosi di certezza richiede il dosaggio plasmatico dei fitosteroli mediante gas cromatografia e spettrometria di massa o l’identificazione di mutazioni causative di ABCG5 o ABCG8. Attualmente in letteratura sono stati riportati più di 130 casi di pazienti affetti da sitosterolemia, in prevalenza soggetti della prima e seconda decade di vita. I casi indice ad oggi geneticamente caratterizzati sono 48 per il gene ABCG5 e 58 per il gene ABCG8, con 33 differenti mutazioni di ABCG5 e 36 di ABCG8 in omozigosi o etererozigosi composta. L’espressione clinica della Sitosterolemia è caratterizzata da: 1) valori plasmatici elevati di steroli totali, in larga prevalenza costituiti da colesterolo (362.9±181.3 mg/dl (media±DS), 307.5 mg/dl (mediana), 222-456 mg/dl (range interquartile), 134-870 mg/dl (min-max) e da notevole incremento dei principali fitosteroli: sitosterolo (31.5±22.6 mg/dl (media±DS), 24.6 mg/dl (mediana), 17.7-42.4 mg/dl (range interquartile), 2-97 mg/dl (min-max) e campesterolo (17.4±16.2 mg/dl (media±DS), 12.6 mg/dl (mediana), 8.4-19.1 mg/dl (range interquartile), 2.3-78.5 mg/dl (min-max); 2) xantomi tendinei e cutanei (piani e tuberosi); 3) alterazioni ematologiche (sferocitosi, anemia emolitica, macrotrombocitopenia); 4) artralgie; 5) prematura aterosclerosi coronaria ed aortica in alcuni pazienti. Degna di nota è la concentrazione particolarmente elevata di steroli totali (quasi elusivamente costituita da colesterolo) che si osserva nei lattanti e nei primi anni di vita (£ 5 anni); tali valori, con una mediana di 640 mg/dl ed un range interquarile di 500-750 mg/dl, possono indurre ad una errata diagnosi di ipercolesterolemia familiare omozigote a carattere dominante o recessivo.
I pazienti con Sitosterolemia sono notevolmente responsivi alla dieta a basso contenuto in grassi saturi e colesterolo associata con riduzione drastica di steroli vegetali (ridotto introito di oli vegetali, margarine, olive, broccoli, cavolini di Bruxelles, cavolfiori, noci, nocciole, mandorle, cioccolato, germe di grano, pistacchi, semi di sesamo e di girasole, avocado, frutti di mare come le vongole, capesante e ostriche che contengono gli steroli vegetali derivanti dalle alghe). Farmaco di elezione da associare alla dieta, in alternativa alle resine sequestranti gli acidi biliari, è l’Ezetimibe che inibendo la proteina NPC1L1 riduce l’assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali.

La terza forma di Ipercolesterolemia Recessiva è dovuta alla Deficienza di Lipasi Lisosomiale Acida. Questo enzima (LAL), di 399 amino acidi, viene codificato dal gene LIPA localizzato sul braccio lungo del cromosoma 10 (10q23.2-q23.3) ed espresso virtualmente in ogni cellula, ma sopratutto nelle cellule epatiche, nei fibroblasti, macrofagi e linfociti. A livello intracellulare nei lisosomi l’enzima LAL idrolizza gli esteri del colesterolo ed i trigliceridi delle lipoproteine contenenti apolipoproteina B (in particolare lipoproteine LDL) che entrano nelle cellula epatica mediante specifici recettori. All’idrolisi fa seguito la liberazione di colesterolo libero e di acidi grassi che inibiscono la produzione di nuove lipoproteine, riducono l’espressione di recettori LDL ed attivano la produzione di lipoproteine ad alta densità (HDL). La totale assenza di attività enzimatica LAL è la causa di una gravissima patologia (malattia di Wolman) che porta alla morte entro il primo anno di vita. Nei casi in cui almeno uno degli alleli patologici del gene LIPA permette una attività enzimatica residua, anche se estremamente ridotta al 5-10% della norma nei linfociti e 12-24% nei fibroblasti e negli epatociti, la patologia, denominata malattia da accumulo degli esteri del colesterolo (CESD), è compatibile con la sopravvivenza e si esprime ad una età variabile dalla prima infanzia all’età adulta in relazione alla maggiore o minore gravità delle mutazioni bialleliche di cui il singolo individuo è portatore. Attualmente più di 150 pazienti sono stati descritti in letteratura, con espressione clinica entro la prima decade di vita nel 60% dei casi ed entro la prima e seconda decade nel 78% dei casi. Ad oggi 132 pazienti Omozigoti o Eterozigoti Composti sono stati geneticamente caratterizzati. La mutazione LIPA più frequente (circa il 60% degli alleli mutati) è costituita dalla sostituzione di una adenina per una guanina nell’ultimo nucleotide dell’esone 8 (c.894G>A); tale mutazione, pur inducendo una alterazione di circa il 95% dell’RNA messaggero e conseguentemente della proteina enzimatica, permette la produzione di una piccola quota (~ 5%) di enzima normale. La prevalenza stimata di questa patologia nella popolazione Caucasica è pari a ~1:200.000 individui. Si ritiene tuttavia che tale prevalenza sia sottostimata per l’assenza di una corretta diagnosi in molti casi. La diagnosi certa richiede infatti, in aggiunta al dosaggio dell’attività enzimatica, l’identificazione dei due alleli patologici mediante sequenza del gene LIPA. La carenza dell’enzima LAL comporta una deficiente idrolisi degli esteri del colesterolo e dei trigliceridi con conseguente ridotta disponibilità intracellulare di colesterolo libero ed acidi grassi; ciò determina l’attivazione della sintesi epatica di lipoproteine e la loro secrezione nel plasma; alla aumentata secrezione si associa anche un aumentato influsso di lipoproteine attraverso i recettori LDL la cui espressione non viene ridotta per la carenza di colesterolo libero. La carenza di colesterolo libero intracellulare è anche la causa della ridotta espressione della proteina ABCA1 necessaria per la produzione di HDL nascenti.
La malattia si esprime clinicamente con epatomegalia nel 99% dei casi, associata a splenomegalia nel 75%, dolori addominali ricorrenti, distensione addominale, vomito, diarrea, rallentato accrescimento corporeo, aumento della concentrazione plasmatica delle transaminasi (AST: 77.7±41.3 IU/L; ALT 100.8±49.8 IU/L), iperlipidemia mista con prevalenza dell’ipercolesterolemia e ridotte concentrazioni di colesterolo HDL (colesterolo totale 314.6±66.8 mg/dl, colesterolo LDL 247.8±57.0 mg/dl, colesterolo HDL 31.2±10.2 mg/dl, trigliceridi 196.7±83.4 mg/dl, apoA-I 90.8±17.2 mg/dl, apoB 184.5±44.3 mg/dl) e prematura aterosclerosi conseguente all’iperlipidemia. A livello epatico il massiccio accumulo di esteri del colesterolo, ed in minor misura di trigliceridi, si manifesta con una steatosi in prevalenza micro-vescicolare che evolve verso una fibrosi progressivamente ingravescente ed una cirrosi micro-nodulare. La terapia d’elezione è oggi costituita dalla terapia sostitutiva mediante infusione dell’enzima LAL ricombinante.