COS’È PCSK9?

Massimiliano Ruscica, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano

La proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) rappresenta uno dei principali regolatori del metabolismo del colesterolo LDL. Infatti, l’attività meglio descritta e caratterizzata della proteina PCSK9 è il suo effetto post-trascrizionale sui recettori delle LDL, presenti sulla membrana cellulare. Il gene umano di PCSK9 codifica per una proteina di 692 amino-acidi (preproPCSK9, di 72 kDa), la quale è composta progressivamente da un peptide segnale (aa 1-30), da un prodomino N-terminale (aa 31-152), da un domino catalitico serin-proteasico (aa 153-404), da una regione a cerniera (aa 405-454) e da un domino C-terminale ricco di cisteina e istidina (aa 455-692). A livello del reticolo endoplasmatico, PCSK9 subisce un taglio autocatalitico ai residui Gln152 e Ser153, fondamentale per il rilascio della forma matura di PCSK9 di 62 kDa (VFAQ152:SIP) La forma matura di PCSK9 subisce un taglio catalitico a livello del sito RFHR218:QA (R218 e Q219) che permette il distacco del pro-domino NH2-terminale e la formazione della forma di troncata di PCSK9 (55 kDa).

Come detto in precedenza, l’attività meglio descritta e caratterizzata della proteina PCSK9 è il suo effetto post-trascrizionale sui recettori delle LDL, presenti sulla membrana cellulare. Il legame al recettore delle LDL avviene nella regione “A” omologa al fattore di crescita epidermico (EGF-A), determinando due effetti: il primo, in cui PCSK9 agendo da trasportatore favorisce il passaggio del recettore delle LDL dal reticolo endoplasmatico alla membrana cellulare; il secondo, in cui PCSK9 determina invece la degradazione dello stesso recettore sulla superficie cellulare.

L’interesse per tale proteina è nato nel 2003, quando in due famiglie francesi con ipercolesterolemia autosomica dominante sono state identificate due mutazioni per il gene PCSK9. In particolare le mutazioni con un guadagno di funzione della proteina (Gain of Function – GOF) sono caratterizzate da un fenotipo con alti livelli circolanti di colesterolo LDL. Tale scoperta ha determinato un crescente interesse nei confronti di PCSK9, permettendo di individuare il ruolo chiave di questa proteina nel metabolismo del colesterolo.

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