POLIFENOLI, MALATTIE CARDIOVASCOLARI E NEURODEGENERATIVE. 2.

Ricercatori dell’Università di Bonn hanno condotto un trial crossover in doppio cieco in cui 70 soggetti sovrappeso/obesi con pre-ipertensione o ipertensione di stadio 1 hanno ricevuto 162 mg/die di quercetina (10-15 volte il consumo giornaliero medio) derivante da estratto di buccia di cipolla o placebo per un periodo di 6 settimane, intervallato da 6 settimane di washout. Rispetto agli studi che l’hanno preceduto, questo si distingue per aver utilizzato il monitoraggio della pressione arteriosa nelle 24 ore, oggi considerato gold-standard nella valutazione degli effetti antiipertensivi di nutraceutici e farmaci. È stata riscontrata una notevole variabilità interindividuale nella concentrazione plasmatica di quercetina (figura; in nero i pazienti che hanno assunto quercetina), verosimilmente dovuta a differenze nell’assorbimento intestinale. 

Nell’intero gruppo di soggetti la quercetina non ha prodotto variazioni significative nei valori pressori delle 24 ore e misurati in ambulatorio. Nel sottogruppo di soggetti ipertesi, la quercetina ha ridotto significativamente la pressione sistolica (SBP) delle 24 ore di 3.6 mmHg (p=0.022) rispetto al placebo. Non sono state riscontrate variazioni significative del peso corporeo e dei parametri lipidici e infiammatori.

Br J Nutr (IF=3.334) 114:1263, 2015

POLIFENOLI, MALATTIE CARDIOVASCOLARI E NEURODEGENERATIVE. 1.

Negli ultimi anni è aumentato esponenzialmente l’interesse per gli effetti dei polifenoli sulla salute umana. Si pensi che dagli anni ’80 sono stati pubblicati più di 80.000 studi che riportano molteplici effetti dei polifenoli su un’ampia gamma di patologie, tra cui cancro, sindrome metabolica, diabete e steatosi epatica non alcolica. Tuttavia, come spesso accade quando si parla di “nutraceutici”, gli studi clinici finora condotti soffrono di varie limitazioni, la principale essendo l’inaccuratezza delle dosi di polifenoli utilizzate, che eccedono, anche di molto, le quantità che si possono riscontrare negli alimenti.

Gli studi in vitro sono invece inficiati dalla scarsità di informazioni sulla farmacocinetica, in particolare l’assorbimento e il metabolismo di queste sostanze. I polifenoli si caratterizzano infatti per una biodisponibilità molto bassa, legata al fatto che sono presenti negli alimenti come composti glicosidati, con uno scarso assorbimento a livello intestinale; una volta nel colon, l’idrolisi enzimatica dei glicosidi promossa dal microbiota intestinale libera l’aglicone, che a sua volta viene assorbito o va incontro a ulteriore metabolismo. La maggior parte degli studi che indagano il meccanismo d’azione dei polifenoli condotti in vitro utilizza i composti presenti negli alimenti e non i metaboliti che effettivamente raggiungono la cellula target. Di conseguenza, i risultati di questo genere di studi hanno una scarsa rilevanza fisiologica.

Nei prossimi post analizzeremo in modo critico le principali evidenze cliniche dell’attività dei polifenoli sulle patologie cardiovascolari e neurodegenerative. In particolare, concentreremo la nostra attenzione sugli studi effettuati su soggetti che assumevano a scopo preventivo integratori alimentari contenenti polifenoli, escludendo invece gli studi in cui tali composti venivano assunti soltanto attraverso la dieta.

LA DIETA DELL’OROLOGIO PER PREVENIRE IL DIABETE?

La “dieta dell’orologio”, in cui non si contano le calorie ingerite, ma si tiene conto degli orari dei pasti, si è dimostrata in passato efficace nell’indurre una perdita di peso. In questa dieta, che è ragionevolmente semplice, la regola è di non mangiare per 14 ore al giorno: significa che se la colazione è consumata alle 8 del mattino, la cena deve avvenire non più tardi delle 18.
Lo studio pilota condotto dai ricercatori del Salk Institute di La Jolla in California ha reclutato 19 pazienti con sindrome metabolica (13 maschi e 6 femmine, 59±11 anni, la maggior parte trattati con statine e farmaci antiipertensivi), che  hanno seguito la “dieta dell’orologio” per tre mesi.
La dieta ha prodotto una modesta perdita di peso (-3.3 kg, -3%), in particolare del grasso addominale, e una riduzione della pressione sistolica (-5.1 mmHg, -4%) e diastolica (-6.5 mmHg, -8%), del colesterolo-LDL (-11.9 mg/dl, -11%), della glicemia (-5.7 mg/dl, -5%). Questi cambiamenti si sono verificati senza alcun cambiamento nell’attività fisica. Quasi i due terzi dei pazienti hanno riferito di aver dormito meglio e di aver avuto meno fame prima di coricarsi.

Gli autori stanno allestendo un nuovo trial clinico, che coinvolgerà almeno 100 pazienti, metà dei quali seguirà la “dieta dell’orologio”, per confermare questo dato preliminare. Per il momento la “dieta dell’orologio” non è ancora raccomandata per i pazienti con sindrome metabolica.

Cell Metab (IF=21.567) 31:92,2020

L’IMPORTANZA DEI TRIGLICERIDI NEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE NELLA POPOLAZIONE ITALIANA

La storia dei rapporti tra ipertrigliceridemia (HTG) e rischio cardiovascolare (CV) è sicuramente controversa. Se diversi studi epidemiologici hanno associato l’HTG a un aumentato rischio CV, da più parti è stato sollevato qualche dubbio sul contributo causale e indipendente dell’HTG al rischio. Inoltre, gli studi interventistici volti a ridurre la TG hanno mostrato effetti incoerenti sulle complicanze ischemiche. Negli ultimi 10 anni gli studi genetici basati sulla tecnica della randomizzazione mendeliana hanno portato nuova attenzione sull’associazione causale diretta tra TG e rischio CV, e si è instaurata nella comunità medico-scientifica una crescente consapevolezza che l’HTG può aumentare il profilo di rischio di un paziente. Di conseguenza, le Linee Guida di prevenzione cardiovascolare consigliano di affrontare l’HTG come parte della strategia per il controllo del rischio CV, specie nei pazienti a rischio elevato adeguatamente trattati con statine. Al contrario, il ruolo dell’HTG nell’influenzare gli esiti cardiovascolari negli individui a rischio basso-moderato è meno consolidato.
È in questo quadro che si inseriscono i risultati dello studio TG REAL, condotto allo scopo di valutare se la presenza di elevati livelli di TG influenzano il rischio di eventi CV o di mortalità per tutte le cause in una popolazione a basso rischio CV seguita in un contesto di pratica clinica convenzionale. Si tratta di uno studio italiano, osservazionale di tipo retrospettivo-prospettivo, che ha reclutato circa 158.000 soggetti privi di malattia vascolare, non in terapia con farmaci in grado di influire sui lipidi plasmatici e per i quali erano disponibili più misurazioni della TG. Sono stati definiti normotrigliceridemici coloro che mostrano ripetutamente valori di TG inferiori a 150 mg/dl. Sono stati poi individuati due gruppi di soggetti con HTG, quelli con HTG moderata (TG di 150-500 mg/dl) e quelli con HTG severa (TG >500 mg/dl). Circa il 10% dei soggetti arruolati è risultato affetto da HTG e, di questi, circa l’1% mostrava un’HTG severa. Volendo proiettare questi dati alla popolazione generale italiana adulta (>18 anni), si può stimare che circa 4.9 milioni soffrono di HTG di una qualche gravità. Nei soggetti con HTG tendevano a prevalere i maschi rispetto alle donne e soggetti che assumevano farmaci antidiabetici o antiipertensivi. I livelli medi della TG nei diversi gruppi sono riportati nella Figura.

Durante la fase prospettica dello studio, che ha avuto una durata massima di circa 5 anni (valore mediano circa 2 anni), nuovi eventi CV sono stati registrati nell’1.6% dei soggetti arruolati; il 3.9% di loro è deceduto per qualsiasi causa. L’incidenza di nuovi eventi CV è stata del 7.2 ogni 1.000 persone-anno, quella di morte per tutte le cause del 17.1 ogni 1.000 persone-anno. I soggetti con HTG moderata avevano un rischio di eventi CV circa doppio rispetto ai normotrigliceridemici, e tale rischio cresceva a 3.8 volte nei soggetti con HTG severa. Allo stesso modo, quando è stato considerato il rischio di morte, questo è risultato superiore di 1.49 volte nei soggetti con HTG moderata e di 3.08 volte in quelli con HTG severa. Lo studio TG REAL, condotto in un numero molto ampio di soggetti, dimostra pertanto che l’HTG, anche nell’ambito di valori moderati (150–500 mg/dl), è un potente predittore di rischio di malattie CV e di mortalità. La principale implicazione clinica dei risultati è che essi supportano ulteriormente il concetto che la misura della TG deve essere considerata una parte importante della valutazione clinica di routine per tutti i pazienti (compresi quelli stimati essere a basso rischio) per gestire in modo efficace la prevenzione cardiovascolare.

INCLISIRAN SI AGGIUNGE AL REPERTORIO FARMACOLOGICO PER IL TRATTAMENTO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA

La Commissione Europea (CE) ha recentemente approvato Leqvio® (Inclisiran) per il trattamento dell’ipercolesterolemia e della dislipidemia mista, recependo il parere positivo dell’EMA dello scorso ottobre. L’approvazione si basa sui risultati del programma di sviluppo clinico ORION, in cui Inclisiran ha prodotto una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo-LDL (C-LDL), fino al 52% nei pazienti con livelli elevati di C-LDL, nonostante la massima dose tollerata di statina. Il regime del farmaco, con due dosi all’anno, una iniziale e una a 3 mesi, dovrebbe favorire l’aderenza a lungo termine alla terapia.
Inclisiran è un piccolo RNA interferente (siRNA) che inibisce la sintesi di PCSK9 (www.centrogrossipaoletti.org), approvato per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:
– in combinazione con una statina, o una statina e altre terapie ipolipemizzanti, in pazienti che non sono in grado di raggiungere gli obiettivi di C-LDL con la dose massima tollerata di statina, o
– da solo o in combinazione con altre terapie ipolipemizzanti in pazienti che sono intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

EVOLOCUMAB SOMMINISTRATO IN OSPEDALE AI PAZIENTI CON  INFARTO MIOCARDICO RIDUCE IL COLESTEROLO LDL GIÀ DAL 1° GIORNO PORTANDO A TARGET OLTRE L’80% DEI PAZIENTI ALLA DIMISSIONE

Lo studio EVACS (Evolocumab in Acute Coronary Syndrome) ha arruolato 57 pazienti ricoverati per infarto miocardico, assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a una singola dose di Evolocumab 420 mg o placebo entro 24 ore dall’ammissione. Tutti i pazienti hanno ricevuto statine ad alta intensità, salvo controindicazioni. L’età media era di 55 anni, il 42% erano donne, il 60% era in precedente terapia con. I livelli medi di colesterolo LDL (C-LDL) all’ammissione erano 91.5±35 mg/dl nel gruppo Evolocumab e 89.6±41 mg/dl nel gruppo placebo.
Evolocumab ha ridotto il C-LDL in media di 28.4±4 mg/dl. Il C-LDL è diminuito rispetto al basale dal primo giorno nel gruppo Evolocumab (70.4±27 mg/dl) ed era inferiore a quello del gruppo placebo già dal terzo giorno. La differenza tra i 2 gruppi è rimasta costantemente significativa durante il ricovero e al follow-up a 30 giorni. La percentuale di pazienti nel gruppo Evolocumab, i cui livelli di C-LDL alla dimissione erano pari o inferiori ai target delle Linee Guida AHA/ACC e ESC, era dell’80.8% e 65.4% rispettivamente, più alta rispetto a quella nel gruppo placebo, 38.1% e 23.8%.

L’elevato rischio di nuovi eventi cardiovascolari precoci nel post infarto giustifica un trattamento aggressivo nella riduzione del C–LDL. Evolocumab somministrato già in ospedale nel paziente infartuato è efficace nel ridurre il C-LDL e consente alla maggior parte dei pazienti di raggiungere valori target di C-LDL fin dai primi giorni dall’evento.
Circulation (IF=23.603) 142:419,2020

CANE E PADRONE SI ASSOMIGLIANO, ANCHE NEL DIABETE MELLITO DI TIPO 2

Una ricerca dell’Università di Uppsala (Svezia) indica che avere un cane con diabete mellito di tipo 2 (DM2) aumenta la possibilità di contrarre la malattia.
I ricercatori svedesi hanno identificato 208.980 proprietari di cani e 123.566 proprietari di gatti nel periodo 2004-2006 e li hanno seguiti per altri 5 anni. La presenza di diabete nei proprietari è stata accertata ricorrendo a registri pubblici; per gli animali sono stati utilizzati i dati di una compagna assicurativa che copre le spese sanitarie degli animali domestici.
L’incidenza di DM2 durante il follow-up è stata di 7.7 casi per 1000 anni-persona nei proprietari di cani e di 7.9 casi nei proprietari di gatti. Negli animali, l’incidenza è stata di 1.3 casi per 1000 anni-cane e 2.2 casi per 1000 anni-gatto. Nei proprietari di un cane diabetico il rischio di sviluppare un DM2 era più alto del 38% rispetto ai proprietari di un cane sano (HR 1.38; 95%CI 1.10-1.74). Avere un proprietario diabetico aumenta il rischio per il cane di diventare anch’esso diabetico (HR 1.28; 95%CI 1.01-1.63). Al contrario, possedere un gatto diabetico non aumenta il rischio di sviluppare la malattia (HR 0.99; 95%CI 0.74-1.34).
Gli autori suggeriscono che i cani diabetici possano fungere da “sentinelle” per l’identificazione di pazienti diabetici, in cui la malattia non sia stata ancora diagnosticata.

Brit Med J (IF=30.313) 371:m4337,2020

LA COLCHICINA NEL TRATTAMENTO DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA?

Trial recenti, tra cui il COLCOT, hanno dimostrato che la colchicina, un antinfiammatorio utilizzato prevalentemente nel trattamento della gotta, riduce il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con recente infarto del miocardio. Ora lo studio “Low Dose Colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease” (LoDoCo2) estende l’evidenza ai pazienti con cardiopatia ischemica cronica.
Il LoDoCo2 è uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco in cui 5522 pazienti con cardiopatia cronica sono stati assegnati a ricevere colchicina 0.5 mg /die (n=2762) o placebo (n=2760). L’endpoint primario è stato un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, stroke ischemico, rivascolarizzazione coronarica. L’endpoint secondario un composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio o stroke ischemico. Il follow-up mediano è stato di 28.6 mesi.
L’endpoint primario si è verificato in 187 pazienti (6.8%) del gruppo colchicina e in 264 pazienti (9.6%) del gruppo placebo (HR=0.69; 95%CI, 0.57-0.83). L’endpoint secondario si è verificato in 115 pazienti (4.2%) del gruppo colchicina e 157 (57%) del gruppo placebo (HR=0.72; 95%CI, 0.57-0.92). L’incidenza di infarto miocardico, rivascolarizzazione coronarica, morte cardiovascolare erano significativamente inferiori nel gruppo colchicina rispetto al placebo. La mortalità da cause non cardiache era maggiore nel gruppo colchicina rispetto al gruppo placebo (HR=1.51; 95%CI, 0.99-2.31).
La colchicina potrebbe entrare a far parte della pratica clinica cardiologica, per diminuire il rischio cardiovascolare in pazienti con patologia coronarica stabile.

New Engl J Med (IF=74.699) 383:1838,2020. doi:10.1056/NEJMoa2021372.

COVID-19. ESISTE UN LEGAME CON IL METABOLISMO DELLE HDL?

Ricercatori dell’Università di Pechino descrivono per la prima volta un intrigante legame fra SARS-CoV-2, il virus responsabile della CoViD-19, e metabolismo delle HDL.
Come noto, il SARS-CoV-2 infetta le cellule ospiti sfruttando l’interazione tra la proteina virale SARS-2-S e il recettore cellulare ACE2. I ricercatori cinesi mostrano che tale interazione è favorita dal recettore delle HDL “scavenger receptor B type 1” (SR-B1). La subunità S1 di SARS-2-S lega il colesterolo e forse altre componenti delle HDL, facilitando la captazione del virus da parte delle cellule ospiti. L’espressione di SR-B1 in cellule che già esprimono ACE2 aumenta l’infettività del virus, mentre l’inibizione farmacologica dell’espressione di SR-B1 ne riduce l’infettività.
È importante notare che, fra le cellule che normalmente esprimono i due recettori SR-B1 e ACE-2, vi siano anche le cellule polmonari, che notoriamente costituiscono uno dei bersagli principali del virus. Il coinvolgimento di SR-B1 nell’infezione da SARS-CoV-2, se confermato, potrebbe tradursi nella messa a punto di uno o più protocolli terapeutici, che prendano specificamente di mira la complessa interazione tra virus, HDL e cellule ospiti.

Nature Metab 2:1391,2020

W LA CIOCCOLATA!

È noto che i flavonoli, un sottogruppo di flavonoidi vegetali presenti in alimenti come cacao, uva, mele, tè o bacche, riducono il rischio cardiovascolare, verosimilmente migliorando la funzione endoteliale. Ricercatori delle Università di Birmingham e dell’Illinois mostrano ora che i flavonoli aumentano anche l’agilità mentale e l’ossigenazione al cervello. In uno studio controllato cross-over i ricercatori hanno somministrato una bevanda al cacao ad alto contenuto di flavonoli (150 mg di epicatechina e 35.5 mg of catechina) o priva di flavonoli (< 4 mg di ciscuno) a 18 maschi sani, di età compresa tra 18 e 40 anni.
La bevanda ad alto contenuto di flavonoli ha indotto una più rapida e intensa ossigenazione del cervello in risposta a livelli artificialmente elevati di anidride carbonica. Questa era associata a una migliore performance nei test cognitivi; i soggetti hanno completato i test in modo più efficiente, con un miglioramento dell’11% nella velocità delle prestazioni.
Sebbene ancora preliminari, visto il limitato numero di soggetti esaminati e il disegno sperimentale, i risultati dimostrano che l’assunzione acuta di flavonoli induce un miglioramento apprezzabile nelle prestazioni e nell’ossigenazione, fornendo un’ulteriore prova a sostegno del legame tra ossigenazione del sangue cerebrale e capacità cognitive.

Sci Rep (IF=3.998) 10:19409,2020.  doi:10.1038/s41598-020-76160-9