OBESITÀ E RISCHIO CARDIOVASCOLARE

Che l’aumento di peso corporeo sia un fattore di rischio per l’insorgenza di eventi cardiovascolari è accertato da tempo. Ricercatori coreani hanno condotto una “revisione a ombrello” (umbrella review) per definire se esista una relazione causale tra incremento dell’adiposità e rischio di malattie cardiovascolari o mortalità. Le “revisioni a ombrello” analizzano i risultati di precedenti rassegne e meta-analisi, consentendo di verificare associazioni e relazioni causali tra un parametro ed eventi multipli (per. es. adiposità e tutti i possibili eventi cardiovascolari), ponendosi così a un livello più alto della ricerca scientifica; le meta-analisi, invece, analizzano le relazioni tra un parametro e un singolo end-point clinico. I ricercatori coreani hanno selezionato studi osservazionali e di randomizzazione mendeliana (RM), che valutavano l’associazione tra BMI e rischio cardiovascolare o mortalità: 12 revisioni sistematiche, 53 metanalisi (che includevano 501 studi) e 12 studi di RM.
Un aumento del BMI si associa a un maggiore rischio di malattie coronariche, scompenso cardiaco, fibrillazione atriale, stroke, ictus emorragico, ipertensione arteriosa, stenosi della valvola aortica, embolia polmonare, tromboembolismo venoso, mortalità cardiovascolare e mortalità totale. Ogni aumento del BMI di 5kg/m2 si associa a un aumento degli eventi che va dal 10% per l’ictus emorragico (RR=1.10; 95%CI 1.01-1.21) al 49% per l’ipertensione (RR 1.49; 95%CI 1.40-1.60). L’analisi degli studi di RM dimostra un effetto causale dell’obesità su tutti gli end-points cardiovascolari, eccetto lo stroke; non dimostra invece un effetto causale dell’obesità sulla mortalità totale.

Eur Heart J (IF=29.983) 42:3388,2021. doi: 10.1093/eurheartj/ehab454.

POLIPILLOLA CON O SENZA ASPIRINA IN PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE?

La cosiddetta polipillola, dall’inglese “polypill”, combinazione a dose fissa di diversi principi attivi ad azione ipolipidemizzante e antiipertensiva, va affermandosi come strategia di successo in prevenzione cardiovascolare, grazie alla possibilità di migliorare la compliance alla terapia. Non è ben chiaro però se la polipillola debba o meno includere l’antiaggregante aspirina.
Per risolvere il dubbio, ricercatori di 13 Paesi hanno condotto una meta-analisi di tre grandi studi randomizzati (TIPS-3, HOPE-3, and PolyIran), che hanno reclutato 18162 soggetti (età 63.0±7.1 anni; 49.8% donne) in prevenzione primaria (rischio stimato a 10 anni 17.7±8.7%), trattati con polipillola (statina e 2 antiipertensivi, con o senza aspirina) o terapia standard.
Durante il follow-up di 5 anni, 276 (3.0%) soggetti che assumevano la polipillola e 445 (4.9%) soggetti controllo hanno manifestato un evento cardiovascolare maggiore (decesso cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o rivascolarizzazione). La riduzione degli eventi è maggiore nei soggetti che hanno assunto polipillola (FDC) con aspirina (HR=0.53; 95%CI 0.41-0.67) rispetto a quelli che hanno assunto polipillola senza aspirina (HR=0.68; 95%CI 0.57-0.81) (figura).
Lancet (IF=79.323) 398:1133,2021.

ANSIA E INSTABILITÀ EMOTIVA AUMENTANO IL RISCHIO CARDIOMETABOLICO

I maschi adulti che tendono ad essere ansiosi rischiano di sviluppare malattie cardiometaboliche. È quanto emerge da uno studio del Veterans Affairs Boston Healthcare System (USA).
La ricerca ha analizzato i dati relativi a 1.561 uomini (età 53.0±8.4 anni), che tra il 1975 e il 2015 hanno completato la scala Eysenck Personality Inventory-Short Form (per l’instabilità emotiva) e la Worries Scale (per l’ansia), e che si sono sottoposti alla misurazione ogni 3-5 anni di 7 biomarkers di rischio cardiometabolico (CMR): pressione arteriosa sistolica e diastolica, colesterolo totale, trigliceridi, BMI, glicemia e VES. Per ciascun individuo è stato calcolato un punteggio CMR (da 1 a 7) in base al numero di marcatori che superavano i valori-soglia indicati dalle linee guida americane.
Il punteggio CMR medio aumenta di 0.8 unità per decade tra i 33 e i 65 anni, quando raggiunge un valore di 3.8, per poi aumentare di 0.5 unità per decade. Instabilità emotiva e ansia peggiorano l’andamento, aumentando rispettivamente del 13% (95%CI, 1.03-1.23) e del 10% (95%CI, 1.01-1.20) la probabilità di raggiungere un punteggio CMR ≥6 nel tempo.
Ansia e instabilità emotiva rovinano la vita anche compromettendo la condizione cardiometabolica; di questo si deve tener conto nello sviluppare interventi per migliorare la salute della popolazione.

J Am Heart Assoc (IF=5.501) 11:e022006. doi:10.1161/JAHA.121.022006.

A TAVOLA NON SI INVECCHIA! MANGIARE VELOCEMENTE AUMENTA IL RISCHIO DI DISLIPIDEMIA

Ricercatori napoletani confermano il vecchio detto popolare: mangiare lentamente fa bene alla salute. Lo studio ha coinvolto 187 individui (età 43.6±16.0 anni, 62% donne, BMI 31.5±7.5 kg/m2), dei quali sono state registrate le abitudini alimentari e la durata dei pasti. In base alla mediana della durata dei pasti, ciascun individuo è stato categorizzato in due gruppi: mangiatori veloci (MV, colazione in <10 min, pranzo e cena in <20 min) e mangiatori lenti (ML, colazione in ≥10 min, pranzo e cena in ≥20 min). Analizzando sia i dati grezzi, che i dati aggiustati per età, sesso, BMI, attività fisica, abitudine al fumo e consumo di alcol, è emerso che il rischio di dislipidemia è significativamente più elevato nei MV che nei ML (Figura).
La dislipidemia si sconfigge quindi anche a tavola, non solo scegliendo accuratamente cosa si mangia, ma anche concedendoci il tempo di acquisire la consapevolezza di quello che stiamo mangiando. Prendersi tempo per mangiare, consumando i pasti principali in almeno 20 minuti, diminuisce il rischio di dislipidemia, anche in persone a rischio come quelle con obesità, e aiuta pure a mangiare un poco di meno, controllando meglio l’introito calorico.
J Transl Med (IF=5.531) 19:530,2021. doi: 10.1186/s12967-021-03199-1.

INVECCHIAMENTO DELL’APPARATO CARDIOVASCOLARE. SI PUÒ RALLENTARE?

Esistono nel mondo delle aree geografiche in cui la percentuale di centenari è particolarmente elevata; tra queste la Sardegna e Ikaria in Grecia. A Ikaria è stato condotto uno studio epidemiologico (the IKARIA study) che aveva come scopo di evidenziare le caratteristiche individuali e le abitudini di questa popolazione di eccezionale longevità.
Lo studio conferma che adeguati stili di vita possono rallentare l’invecchiamento cardiovascolare e promuovere la longevità.
1. Alimentazione. Si conferma che la cosiddetta “dieta mediterranea”, tipica delle popolazioni italiane e greca, oltre a influenzare i classici fattori di rischio cardiovascolare (sovrappeso, diabete, dislipidemia e ipertensione), ha effetti positivi sui meccanismi fisiopatologici dell’invecchiamento, riducendo l’infiammazione, lo stress ossidativo e la disfunzione endoteliale. Un elemento della dieta mediterranea che incontra sempre più favore è il caffè. I greci di Ikaria sono moderati consumatori di caffè. Il caffè contiene polifenoli e vitamine ad attività antiossidante. Inoltre la caffeina e i suoi metaboliti aumentano la produzione di monossido d’azoto (NO) e migliorano la funzionalità endoteliale. Il caffè sembra anche avere attività antiaggregante.
2. Attività fisica. Circa il 90% degli uomini e il 70% delle donne di Ikaria con più di 80 anni, svolge costante attività fisica di grado moderato o elevato. Anche in questo caso, è noto che una costante attività fisica, oltre a un effetto favorevole sui classici fattori di rischio cardiovascolare, previene l’infiammazione e riduce lo stress ossidativo. Inoltre ha un effetto diretto anti-aging, rallentando l’accorciamento dei telomeri.
3. Fumo. La percentuale di fumatori tra gli anziani di Ikaria è particolarmente ridotta (17% degli uomini, 7% delle donne). Anche in questo caso il fumo di sigaretta (tabacco o elettronica) promuove infiammazione, stress ossidativo e disfunzione endoteliale.
4. Ambiente. L’inquinamento ambientale, attraverso I composti che vengono inalati, aumenta lo stress ossidativo, promuove l’infiammazione, induce disfunzione endoteliale e irrigidimento delle arterie. Inoltre influenza direttamente il processo di invecchiamento promuovendo l’accorciamento dei telomeri e aumentando la metilazione del DNA. Anche il clima può avere un effetto positivo sulla longevità. Sardi e Greci godono di un clima relativamente mite, mentre un’indagine su 15 grandi città europee ha dimostrato che temperature invernali più basse si associano a un eccesso di mortalità cardiovascolare e respiratoria, specie negli anziani.

J Amer Coll Cardiol (IF=20.589) 77:189,2021. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.023.

INVECCHIAMENTO DELL’APPARATO CARDIOVASCOLARE E LONGEVITÀ. MECCANISMI GENETICI

Esistono nel mondo delle aree geografiche (zone blu) in cui la percentuale di centenari è particolarmente elevata; tra queste la Sardegna e Ikaria in Grecia. A Ikaria è stato condotto uno studio epidemiologico (the IKARIA study) che aveva come scopo di evidenziare le caratteristiche individuali e le abitudini di questa popolazione di eccezionale longevità.
Lo studio conferma che, oltre ai meccanismi fisiopatologici descritti nel post precedente, esistono meccanismi genetici ed epigenetici che favoriscono invecchiamento e longevità. Tra essi grande importanza ha la lunghezza dei telomeri. I telomeri sono dei complessi DNA-proteine che incappucciano le porzioni terminali di ogni cromosoma e giocano un ruolo importante nel mantenere la stabilità e l’integrità dei cromosomi. Durante la vita, la maggior parte delle cellule va incontro a numerose divisioni, e la replicazione del DNA è uno step essenziale. Le DNA polimerasi, una famiglia di enzimi responsabile della replicazione del DNA è incapace di indurre la replicazione dell’intero cromosoma, tralasciando i telomeri, una condizione chiamata “end replication problem”. Quindi, ad ogni divisione cellulare la lunghezza dei telomeri diminuisce, una condizione che è favorita dallo stress ossidativo e dall’infiammazione. L’accorciamento dei telomeri è parzialmente bilanciato dall’attività della telomerasi, un compelsso ribonucleoproteico che lega il telomero e promuove la sintesi delle sequenze telomeriche. Nel cuore dei mammiferi l’espressione della telomerasi è scarsa, ma funzionalmente importante; l’attivazione della telomerasi dopo un infarto acuto del miocardio riduce il rischio di scompenso cardiaco e incrementa la sopravvivenza.
Un altro importante processo coinvolto nella modulazione genetica dell’invecchiamento è la cosiddetta ematopoiesi clonale di potenziale indeterminato (CHIP), un processo di mutazione delle cellule staminali ematopoietiche. Le cellule staminali ematopoietiche si dividono continuamente durante la vita e di conseguenza sono maggiormente soggette a mutazioni. Molte di queste mutazioni portano a morte cellulare, ma occasionalmente una mutazione può promuovere la sopravvivenza cellulare e l’espansione di un clone cellulare mutato, propagando il danno. Le più frequenti mutazioni dannose interessano geni implicati nel controllo dell’infiammazione attraverso delle proteine del sistema immunitario innato, e promuovono così l’invecchiamento.
 
J Amer Coll Cardiol (IF=20.589) 77:189,2021. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.023.

INVECCHIAMENTO DELL’APPARATO CARDIOVASCOLARE E LONGEVITÀ. MECCANISMI FISIOPATOLOGICI

Esistono nel mondo delle aree geografiche (zone blu) in cui la percentuale di centenari è particolarmente elevata; tra queste la Sardegna e Ikaria in Grecia. A Ikaria è stato condotto uno studio epidemiologico (the IKARIA study) che aveva come scopo di evidenziare le caratteristiche individuali e le abitudini di questa popolazione di eccezionale longevità.
Lo studio conferma che quattro sono i maggiori meccanismi fisiopatologici dell’invecchiamento cardiovascolare.
1. Lo stress ossidativo. Lo stress ossidativo è il risultato di un’alterazione dell’equilibrio tra specie reattive dell’ossigeno (ROS), dannose, e sostanze antiossidanti, protettive. Lo stress ossidativo può causare danni al DNA mitocondriale e mutazioni nel genoma. L’efficacia dei meccanismi antiossidanti e la resistenza allo stress ossidativo diminuiscono con l’età. I livelli di antiossidanti, prevalentemente vitamina C ed E, sono elevati e i livelli di ROS sono ridotti nei centenari di Ikaria rispetto ad anziani di più giovane età.
2. Infiammazione. Il ruolo di un basso grado d’infiammazione nel rischio cardiovascolare e nell’invecchiamento è stato riscontrato in vari studi. Al contrario, le molecole antinfiammatorie appaiono essere protettive: ad esempio una variante genetica che promuove la sintesi dell’interleuchina antinfiammatoria IL-10 è stata associata alla longevità dei centenari italiani. Un’importante fonte d’infiammazione è il grasso viscerale. La redistribuzione del grasso, da sottocutaneo a viscerale, promuove l’invecchiamento. Il grasso viscerale è infiltrato da cellule infiammatorie e secerne citochine e ormoni pro-infiammatori come la leptina. È emerso anche che il microbiota intestinale contribuisce all’infiammazione. La presenza di un normale microbiota è considerata protettiva sia per le malattie cardiovascolari che per l’invecchiamento. Trattamenti farmacologici con gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, statine e aspirina hanno un effetto anti-infiammatorio e anti-aging in modelli animali. Il canakinumab, un anticorpo monoclonale che lega IL-1b e inibisce indirettamente il pathway dell’IL-6, entrambe pro-infiammatorie, ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori.
3. Disordini metabolici: iperglicemia e insulino resistenza. L’iperglicemia induce la senescenza di vari tipi cellulari, come i progenitori della cellule endoteliali, le cellule muscolari lisce e quelle dei tubuli renali. Un vecchio ma efficace farmaco anti-diabetico, la metformina, che agisce come sensibilizzante dell’insulina e ha proprietà antiossidanti e anti-infiammatorie, è stato proposto come farmaco dalle potenzialità anti-age. Infine, la presenza dell’isoforma rara dell’apolipoproteina E APOE4 è correlata a minore longevità, aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di Alzheimer, rispetto all’allele più comune APOE3.
4. Ipertensione arteriosa e stiffness arteriosa. Valori pressori alti e aumento della rigidità (stiffness) arteriosa aumentano il rischio cardiovascolare e promuovono l’invecchiamento, mentre alcuni polimorfismi genetici correlati a una pressione bassa aumentano la longevità.

J Amer Coll Cardiol (IF=20.589) 77:189,2021. doi: 10.1016/j.jacc.2020.11.023.

 

NON TUTTO IL GRASSO È UGUALE: QUELLO BRUNO PROTEGGE DALLE MALATTIE CRONICHE

Non tutto il grasso è uguale. Quello che si deposita sugli organi interni è dannoso per la salute, perché produce mediatori dell’infiammazione e aumenta il rischio di malattie metaboliche e cardiovascolari. Esiste però anche un grasso “buono”, il grasso bruno (BA), che potrebbe al contrario proteggere proprio dalle malattie metaboliche o cardiache. Il BA è una sorta di centrale energetica dell’organismo: più abbondante nei neonati e scarso negli adulti, è correlato inversamente all’indice di massa corporea (BMI); al crescere del BMI tende a diminuire. Il BA brucia moltissime calorie per mantenere la temperatura corporea (è il motivo per cui è presente in grandi quantità negli animali che vanno in letargo), ma contribuisce anche a regolare il metabolismo, equilibrando i livelli plasmatici di glucosio e riducendo la pressione sul pancreas per produrre insulina.
Ricercatori americani e tedeschi hanno esaminato 134.529 PET (tomografia a emissione di positroni) di più di 52.000 pazienti sottoposti a tale indagine per la diagnosi o il monitoraggio di un tumore. I radiologi, quando eseguono questo esame, segnalano sempre la presenza di BA per distinguerlo da un tumore. Con questo tipo di reclutamento è stato possibile valutare gli effetti del BA sulla salute dei soggetti esaminati, senza dover sottoporre a radiazioni individui sani.
BA è stato identificato solo in 5.070 pazienti (9.7%). Era più prevalente nelle donne e la sua quantità era inversamente correlata con l’età e il BMI. I soggetti con BA (BAT+) erano più sani dal punto di vista metabolico e cardiovascolare dei soggetti senza grasso bruno (BAT-): presentavano una minor prevalenza di diabete mellito di tipo 2 (4.6% vs 9.5%), dislipidemia (18.9% vs 22.2%), ipertensione (26.7% vs 30.7%) fibrillazione atriale (2.8% vs 3.6%), insufficienza cardiaca (1.0% vs 2.0%), malattia coronarica (3.1% vs 4.9%) e malattia cerebrovascolare (2.1% vs 2.8%). È inoltre emerso che il BA mitiga gli effetti negativi dell’obesità: le persone obese con BA avevano un rischio ridotto di sviluppare malattie metaboliche e cardiovascolari.
Ma come si può aumentare la quantità di BA? Purtroppo non si sa. A oggi sappiamo che si può stimolare il BA esponendosi a basse temperature. Alcuni ingredienti dei cibi, come la capsaicina o le catechine, sembrano capaci di attivare il BA e sono allo studio farmaci specifici che potrebbero essere efficaci attivatori del BA.

Nat Med (IF=36.130) 27:58,2021. doi: 10.1038/s41591-020-1126-7

EVOLOCUMAB SOMMINISTRATO IN OSPEDALE AI PAZIENTI CON  INFARTO MIOCARDICO RIDUCE IL COLESTEROLO LDL GIÀ DAL 1° GIORNO PORTANDO A TARGET OLTRE L’80% DEI PAZIENTI ALLA DIMISSIONE

Lo studio EVACS (Evolocumab in Acute Coronary Syndrome) ha arruolato 57 pazienti ricoverati per infarto miocardico, assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a una singola dose di Evolocumab 420 mg o placebo entro 24 ore dall’ammissione. Tutti i pazienti hanno ricevuto statine ad alta intensità, salvo controindicazioni. L’età media era di 55 anni, il 42% erano donne, il 60% era in precedente terapia con. I livelli medi di colesterolo LDL (C-LDL) all’ammissione erano 91.5±35 mg/dl nel gruppo Evolocumab e 89.6±41 mg/dl nel gruppo placebo.
Evolocumab ha ridotto il C-LDL in media di 28.4±4 mg/dl. Il C-LDL è diminuito rispetto al basale dal primo giorno nel gruppo Evolocumab (70.4±27 mg/dl) ed era inferiore a quello del gruppo placebo già dal terzo giorno. La differenza tra i 2 gruppi è rimasta costantemente significativa durante il ricovero e al follow-up a 30 giorni. La percentuale di pazienti nel gruppo Evolocumab, i cui livelli di C-LDL alla dimissione erano pari o inferiori ai target delle Linee Guida AHA/ACC e ESC, era dell’80.8% e 65.4% rispettivamente, più alta rispetto a quella nel gruppo placebo, 38.1% e 23.8%.

L’elevato rischio di nuovi eventi cardiovascolari precoci nel post infarto giustifica un trattamento aggressivo nella riduzione del C–LDL. Evolocumab somministrato già in ospedale nel paziente infartuato è efficace nel ridurre il C-LDL e consente alla maggior parte dei pazienti di raggiungere valori target di C-LDL fin dai primi giorni dall’evento.
Circulation (IF=23.603) 142:419,2020

INTERNATIONAL POLYCAP STUDY-3: UN’UNICA PILLOLA PER RIDURRE GLI EVENTI CARDIOVASCOLARI?

Lo studio TIPS-3 ha dimostrato che la cosiddetta “polipillola” (un’unica compressa che contiene simvastatina 40mg, atenololo 100mg, ramipril 10mg e idroclorotiazide 25mg) non solo riduce pressione sistolica e colesterolo LDL, ma diminuisce anche gli eventi cardiovascolari in pazienti con rischio cardiovascolare intermedio. Sono stati arruolati 5.713 pazienti (età media 63.9 anni, 37% diabetici) randomizzati a ricevere la polipillola (n=2.861) o placebo (n=2.852). Inoltre, sono stati randomizzati a ricevere aspirina 75 mg vs placebo. La durata media del follow up è stata 4.6 anni.

L’outcome primario composito, rappresentato da morte cardiovascolare, infarto del miocardio, stroke, scompenso cardiaco, arresto cardiaco, o rivascolarizzazione, si è verificato nel 4.4% dei pazienti trattati con polipillola e nel 5.5% in coloro che hanno ricevuto il placebo(HR=0.79, 95%CI 0.63-1.0). La mortalità per cause cardiache è stata del 2.9% nel gruppo che assumeva la polipillola e del 3,5% in quello placebo. L’aspirina ha ridotto l’incidenza di stroke e l’aggiunta di aspirina alla polipillola ha prodotto una maggiore riduzione degli eventi cardiovascolari rispetto al doppio placebo.

La polipillola, che aumenta la compliance alla terapia, rappresenta quindi una buona strategia terapeutica per pazienti con un rischio cardiovascolare intermedio. Ovviamente non è indicata nei pazienti intolleranti anche ad uno solo dei principi attivi contenuti.

 

New Engl J Med (IF=74.699) 384:216,2021. doi: 10.1056/NEJMoa2028220