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EFFETTO DEGLI INIBITORI DI PCSK9 SULLA FUNZIONALITÀ DELLE HDL

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È nota l’efficacia degli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9), alirocumab ed evolocumab, nel ridurre i livelli di colesterolo-LDL e il rischio cardiovascolare.
Meno noti sono gli effetti pleiotropici di questi farmaci. PCSK9, oltre a regolare l’omeostasi del colesterolo, inducendo la degradazione del recettore per le LDL, modula il metabolismo lipidico nelle cellule extraepatiche, tra cui i macrofagi. In particolare, l’omeostasi del colesterolo nei macrofagi dipende dall’equilibrio tra il deposito di colesterolo promosso dal siero e l’efflusso promosso dalle lipoproteine HDL.
In un recente studio osservazionale multicentrico i ricercatori del Centro, insieme a colleghi delle Università di Parma, Palermo e Catania, hanno dimostrato in 31 pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare che l’utilizzo degli inibitori di PCSK9 migliora la capacità di efflusso di colesterolo delle HDL. In particolare, dopo 6 mesi di trattamento, l’efflusso mediato da ABCG1 (un trasportatore del colesterolo) è aumentato del 22%, senza modifiche della concentrazione plasmatica del colesterolo HDL. Al contrario, la capacità del siero di depositare colesterolo si è ridotta del 6.6%, con un effetto solo in parte spiegato dalla riduzione dei livelli di LDL colesterolo.
Queste osservazioni contribuiscono ad ampliare il quadro degli effetti benefici degli inibitori di PCSK9 sul rischio cardiovascolare.

QUANDO LA QUALITÀ È PIÙ IMPORTANTE DELLA QUANTITÀ

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Sapete bene che nell’uomo elevati livelli di colesterolo, in particolare quello trasportato dalle LDL, si associano all’insorgenza di eventi cardiovascolari. Eppure la natura a volte si smentisce.
Le ricercatrici del Centro hanno collaborato con colleghi del prestigioso Karolinska Institutet di Stoccolma nell’analisi dei lipidi plasmatici dell’orso bruno (Ursus arctos), scoprendo che i livelli di colesterolo e trigliceridi dell’orso sono circa il doppio di quelli dell’uomo. Eppure questo animale non sviluppa aterosclerosi in età adulta. Come è possibile? Per cercare di spiegare questa apparente discordanza, i ricercatori hanno valutato la composizione e le proprietà aterogene e ateroprotettive delle lipoproteine dell’orso, scoprendo che queste sono molto diverse da quelle dell’uomo. In particolare, le LDL ursine sono più grandi, contengono meno colesterolo e più trigliceridi di quelle umane; sono anche in grado di legarsi meno ai proteoglicani, che agganciano le LDL alla parete arteriosa, e quindi non si accumulano nelle arterie. Allo stesso modo, le HDL dell’orso sono in grado di promuovere un maggior efflusso di colesterolo dalle cellule, di fatto dimostrando maggiori capacità ateroprotettive rispetto a quelle umane.
Ancora una volta si dimostra che la “qualità” delle lipoproteine circolanti è talora più importante della loro concentrazione nel plasma. È pur sempre vero che elevati livelli di colesterolo LDL sono pericolosi per le nostre arterie e vanno quindi ridotti con qualsiasi mezzo.

J Lipid Res (IF=4.483) 2021 Mar 10;100065. doi: 10.1016/j.jlr.2021.100065

COVID-19. ESISTE UN LEGAME CON IL METABOLISMO DELLE HDL?

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Ricercatori dell’Università di Pechino descrivono per la prima volta un intrigante legame fra SARS-CoV-2, il virus responsabile della CoViD-19, e metabolismo delle HDL.
Come noto, il SARS-CoV-2 infetta le cellule ospiti sfruttando l’interazione tra la proteina virale SARS-2-S e il recettore cellulare ACE2. I ricercatori cinesi mostrano che tale interazione è favorita dal recettore delle HDL “scavenger receptor B type 1” (SR-B1). La subunità S1 di SARS-2-S lega il colesterolo e forse altre componenti delle HDL, facilitando la captazione del virus da parte delle cellule ospiti. L’espressione di SR-B1 in cellule che già esprimono ACE2 aumenta l’infettività del virus, mentre l’inibizione farmacologica dell’espressione di SR-B1 ne riduce l’infettività.
È importante notare che, fra le cellule che normalmente esprimono i due recettori SR-B1 e ACE-2, vi siano anche le cellule polmonari, che notoriamente costituiscono uno dei bersagli principali del virus. Il coinvolgimento di SR-B1 nell’infezione da SARS-CoV-2, se confermato, potrebbe tradursi nella messa a punto di uno o più protocolli terapeutici, che prendano specificamente di mira la complessa interazione tra virus, HDL e cellule ospiti.

Nature Metab 2:1391,2020