IL MICROBIOTA INTESTINALE È COINVOLTO NELL’AZIONE METABOLICA DELLA METFORMINA

La metformina è da quasi 60 anni il farmaco di prima scelta nella terapia del diabete mellito di tipo 2, grazie alla sua provata efficacia ipoglicemizzante e cardiovascolare, associata a una scarsa tossicità. L’effetto ipoglicemizzante è legato alla sua azione diretta sui processi di trascrizione genica negli epatociti, con riduzione della sintesi di glucosio (gluconeogenesi) nel fegato. Recentemente, tuttavia, è stato riportato che la metformina è in grado di alterare il microbiota intestinale nell’uomo. Ciò ha portato a ipotizzare che l’azione del farmaco sul metabolismo glucidico potesse derivare anche da una modulazione della biodiversità intestinale. Lo studio che vi proponiamo oggi descrive un possibile meccanismo dell’effetto farmacologico della metformina, che coinvolge, al contempo, metaboliti batterici e target molecolari dell’ospite. Lo studio è stato condotto su campioni biologici provenienti da pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, trattati per 3 giorni con metformina, mai assunta in precedenza. I risultati delle analisi metagenomica e metabolomica hanno mostrato una riduzione dei livelli di Bacteroides Fragilis e un aumento dell’acido glicourodesossicolico nelle feci di questi individui, unitamente all’inibizione del “signaling” del recettore degli acidi biliari FXR. In aggiunta, uno studio parallelo in vivo ha dimostrato che topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi e colonizzati con Bacteroides Fragilis diventano predisposti a sviluppare una grave intolleranza glucidica, non modificata dal trattamento con metformina. L’acido glicourodesossicolico è stato poi identificato come una molecola in grado di migliorare il profilo metabolico dei topi obesi tramite interazione con lo stesso recettore FXR. Questo studio dimostra il coinvolgimento del metabolismo batterico intestinale, nella fattispecie mediato dall’acido glicourodesossicolico e dalla sua interazione con il recettore intestinale FXR, nell’azione metabolica della metformina.

Nat Med (IF=32.621) 24:1919,2018

EZETIMIBE E NUTRACEUTICO NEL PAZIENTE CORONAROPATICO INTOLLERANTE ALLA STATINA AD ALTO DOSAGGIO

In molti pazienti il raggiungimento dei valori target di LDL-colesterolo (LDL-C) è reso difficoltoso dall’intolleranza alle statine ad alto dosaggio. In questo contesto, ricercatori italiani hanno voluto approfondire il ruolo di ezetimibe e dei nutraceutici, che potrebbero essere utili per migliorare il profilo lipidico nei pazienti in cui non è possibile titolare la statina. In particolare, questo studio ha valutato la somministrazione di una statina a basso dosaggio in combinazione con ezetimibe o con Armolipid Plus, un nutraceutico contenente riso rosso, policosanoli e berberina, al fine di valutare se queste associazioni possano aumentare la percentuale di pazienti che raggiunge il target di LDL-C. Obiettivo secondario dello studio era quello di analizzare l’efficacia della tripla combinazione statina a basso dosaggio+ezetimibe+nutraceutico nei pazienti resistenti (colesterolo LDL-C > 70 mg/dl). Lo studio, prospettico randomizzato in singolo cieco, è stato condotto in 100 pazienti con coronaropatia sottoposti a rivascolarizzazione percutanea nei precedenti 12 mesi, con intolleranza alle statine ad alto dosaggio e un assetto lipidico non a target (LDL-C <70 mg/dl) con la sola statina a basso dosaggio. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere l’associazione statina a basso dosaggio+ezetimibe o statina+nutraceutico. Tra questi, 33 pazienti trattati con statina+ezetimibe (66%) e 31 trattati con statina+nutraceutico (62%) hanno raggiunto il target di LDL-C dopo tre mesi, mantenendolo anche a 6 mesi. I pazienti che non avevano raggiunto il target sono stati trattati con la triplice associazione statina+ezetimibe+nutraceutico per altri 3 mesi: a 6 mesi, 28/36 pazienti (78%) avevano raggiunto il target. Nel complesso, il 92% dei pazienti arruolati nello studio ha raggiunto il target di LDL-C a 6 mesi dall’inizio del trattamento e nessun paziente ha riportato effetti collaterali maggiori.

Am J Cardiol (IF=3.171) 123:233,2019

QUANDO ASSUMERE LA TERAPIA ANTIPERTENSIVA?

Il dilemma se assumere il trattamento antipertensivo al mattino, per coprire soprattutto le ore nel giorno in cui gli stimoli ipertensivanti sono maggiori, o alla sera, per ripristinare o implementare il “dipping pressorio”, ossia il fisiologico decremento notturno della pressione arteriosa, ha interessato a fasi alterne il dibattito scientifico tra gli ipertensiologi. Lo studio Hellenic-Anglo Research into Morning or Night Antihypertensive Drug Delivery (HARMONY) è stato disegnato specificamente per verificare se la somministrazione di farmaci antipertensivi nell’orario “canonico” (06.00-11.00) o in quello pomeridiano-serotino (18.00-23.00) potesse avere una diversa efficacia in termini di controllo pressorio delle 24 ore. Lo studio ha arruolato 103 pazienti di età compresa tra i 18 e gli 80 anni, stabilmente in trattamento con almeno un farmaco antipertensivo e con pressione discretamente controllata (≤150/90 mmHg). I pazienti sono stati randomizzati ad assumere il trattamento antipertensivo in una delle due fasce orarie previste dallo studio per 12 settimane per poi passare ad assumere il trattamento per ulteriori 12 settimane nella seconda delle due fasce orarie, secondo un disegno cross-over. Ogni paziente è stato sottoposto a monitoraggio pressorio delle 24 ore al momento dell’arruolamento e al termine di ciascuna delle due fasi dello studio. L’analisi dei risultati relativi ai 95 pazienti che hanno completato lo studio ha evidenziato per i due regimi di somministrazione della terapia una simile riduzione della pressione arteriosa diurna (07.00-22.00), notturna (22.00-07.00) e delle 24 ore. L’analisi dei dati stratificata per età (65/65 anni) o sesso non ha evidenziato differenze significative. Le evidenze dello studio HARMONY dimostrano che il momento dell’assunzione del trattamento non è un determinante rilevante della risposta a una buona terapia antipertensiva, togliendo in tal modo ogni alibi a chi adduce motivazioni di carattere orario per giustificare una scarsa aderenza al trattamento antipertensivo, vero fattore di rischio occulto nella prevenzione cardiovascolare. I risultati dello studio Treatment in Morning versus Evening (TIME), che ha arruolato 10.200 pazienti seguiti per 10 anni, ci diranno nel prossimo futuro se i due regimi orari di somministrazione potranno garantire anche la medesima protezione cardiovascolare. Nel frattempo, non appare inutile ricordare di tenere sempre nella debita considerazione la ridotta capacità adattativa del circolo cerebrale dell’iperteso anziano ai cambiamenti posturali. Un trattamento antipertensivo assunto di sera potrebbe determinare, sommando i suoi effetti ipotensivanti al fisiologico dipping pressorio notturno, una riduzione pressoria eccessiva rispetto alle capacità di autoregolazione del flusso ematico cerebrale, condizionando problemi di ipoperfusione. Ciò è soprattutto vero per i farmaci che possono interferire con la risposta adattativa del circolo ai cambiamenti posturali (alfa litici e beta-bloccanti) e creare, quindi, situazioni di potenziale pericolosità in occasione dei non infrequenti risvegli notturni degli anziani.

Hypertension (IF=6.823) 72:870,2018

IN QUANTO TEMPO SI MANIFESTANO I BENEFICI DELLA TERAPIA IPOLIPEMIZZANTE?

Il “Time To Benefit” (TTB) viene definito come l’intervallo di tempo che intercorre tra l’inizio di una terapia e la comparsa dei suoi risultati. Si tratta di una variabile che deve essere tenuta in considerazione non solo nella pianificazione dei trials clinici, ma anche nella pratica clinica per decidere se trattare un paziente in funzione dell’aspettativa di vita. Lo studio che proponiamo oggi ha confrontato il TTB calcolato per 24 trials clinici con farmaci ipolipemizzanti ed endpoints clinici.

I risultati mostrano che il TTB varia in modo considerevole, da 1 a 30 mesi, con una media di 13.1 mesi. Il TTB è più breve per le statine rispetto ai farmaci ipolipemizzanti di altro tipo (10.3 vs 20.0 mesi). Tra i trials con statine (n=17), il TTB è più breve per atorvastatina (n=6) rispetto agli altri farmaci della stessa classe (n=11), 4.75 vs 11.4 mesi. I trials che hanno valutato gli inibitori di PCSK9 hanno mostrato un TTB medio di 12 mesi. Tra le variabili che possono influenzare il TTB occorre includere il numero degli endpoints dei vari trials, i livelli basali di LDL-colesterolo, la popolazione oggetto di studio e il contesto clinico (prevenzione primaria, coronaropatia stabile o post-acuta, …), oltre alle caratteristiche specifiche dei singoli farmaci. Alcune evidenze indicano p.es. che l’atorvastatina produce un metabolita attivo dotato di potente azione antiossidante, che potrebbe influenzare favorevolmente il TTB.

J Clin Lipidol. (IF=3.580) 12:857,2018

ANCORA UN ALLARME SULL’EFFICACIA DELL’ASPIRINA IN PREVENZIONE PRIMARIA. QUESTA VOLTA NELL’ANZIANO

Una serie di grandi studi clinici sta sollevando importanti dubbi sull’efficacia dell’aspirina in prevenzione primaria. Alla fine di agosto, i risultati degli studi ASCEND e ARRIVE, che hanno reclutato quasi 30.000 individui a rischio cardiovascolare moderato o diabetici senza malattia cardiovascolare (ne abbiamo parlato su questa pagina), avevano dimostrato l’assenza di benefici da aspirina sulla mortalità e sugli eventi cardiovascolari. Ora un terzo colpo si abbatte sulla molecola. Sono stati pubblicati, in tre articoli contemporanei sul New England Journal of Medicine, i risultati dello studio ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Elderly), condotto in più di 19.000 individui di età superiore a 70 anni, senza malattie cardiovascolari, demenza o disabilità, quindi ancora in prevenzione primaria. Il trattamento consisteva in 100 mg/die di aspirina o placebo, e l’end-point primario era un composito di mortalità, demenza e disabilità. Lo studio è stato terminato in anticipo, dopo 4.7 anni di follow-up, perché le analisi dimostravano che non ci sarebbe stato alcun beneficio sull’end-point primario nel continuare il trattamento con aspirina. Ecco i risultati.

La mortalità totale è più elevata del 14% nei pazienti trattati con aspirina (HR, 1.14; 95% CI, 1.01-1.29). In particolare, si è riscontrato un aumento della mortalità per cancro (HR, 1.31; 95% CI, 1.10-1.56), come già osservato nello studio ASCEND, e peraltro a oggi inspiegabile . L’incidenza di eventi cardiovascolari è ridotta, seppur modestamente e in maniera non statisticamente significativa, dall’aspirina (HR, 0.95; 95% CI, 0.83-1.08). Questo potenziale beneficio è però controbilanciato da un eccesso di emorragie (HR, 1.38; 95% CI, 1.18-1.62). L’aspirina non ha alcun effetto sull’insorgenza di demenza e grave disabilità.

Il risultato globale emerso da questi tre grandi studi è perlomeno scoraggiante. In tre categorie diverse di individui (a rischio cardiovascolare moderato, diabetici e anziani) non affetti da malattie cardiovascolari la somministrazione di una bassa dose giornaliera di aspirina (peraltro quella raccomandata dalle linee guida internazionali) si è rivelata inefficace nel prolungare la vita e ridurre gli eventi cardiovascolari. Aumenta invece il rischio di sanguinamento e forse di cancro. Alla luce di queste evidenze appare chiaro che non tutti i pazienti traggono beneficio dalla somministrazione di aspirina in prevenzione primaria (ferma restando l’indicazione in prevenzione secondaria).

Va ricordato che già prima dei risultati di ASPREE, ARRIVE e ASCEND, nel 2016, la United States Preventive Services Task Force (USPSTF) aveva rivisto le raccomandazioni in materia, affermando che l’aspirina a basse dosi in prevenzione primaria deve essere utilizzata negli adulti di età compresa tra 50 e 59 anni con un rischio cardiovascolare a 10 anni ≥10%, non a rischio di sanguinamento, e con un’aspettativa di vita di almeno 10 anni. L’utilizzo di aspirina in individui di età compresa tra 60 e 69 anni, con un rischio cardiovascolare a 10 anni ≥10%, deve essere valutato su base individuale analizzando i potenziali rischi/benefici. Infine l’ USPSTF afferma che non vi sono prove sufficienti per raccomandare la somministrazione di aspirina in soggetti di età ≥70 anni.

 

New Engl J Med (IF=79.260) 379:1499,1509,1519;2018

RIDURRE IL COLESTEROLO-LDL MIGLIORA LA FUNZIONE ENDOTELIALE

La disfunzione endoteliale, come già ricordato su questa pagina, rappresenta il primo evento nella patogenesi dell’aterosclerosi. È peraltro noto che un aumento della concentrazione del colesterolo-LDL nel sangue favorisce lo sviluppo della disfunzione endoteliale e che la riduzione del colesterolo-LDL in seguito a trattamento farmacologico, p. es. con statine, migliora la funzionalità dell’endotelio.
Un’ulteriore conferma dell’effetto positivo della riduzione della colesterolemia sull’endotelio viene da un piccolo studio condotto da ricercatori foggiani, che hanno analizzato la funzionalità endoteliale, misurando la vasodilatazione flusso-mediata (FMD)(vedi articoli su www.centrogrossipaoletti.org), in 14 pazienti ipercolesterolemici infartuati trattati con evolocumab, l’anticorpo monoclonale anti-PCSK9.

Dopo due mesi di terapia (140 mg due volte al mese), il colesterolo-LDL è sceso del 59% (da 176 mg/dl a 71 mg/dl). L’FMD è aumentato del 40% (da 6.3% a 8.8%). Il miglioramento della funzionalità endoteliale, evidenziato dall’aumento dell’FMD, è proporzionale alla riduzione del colesterolo-LDL.

Ridurre il colesterolo-LDL, indipendentemente dal farmaco utilizzato, migliora rapidamente la funzionalità endoteliale, contribuendo così alla riduzione degli eventi cardiovascolari.

J Clin Lipidol (IF=3.580) 12:669, 2018

PER IL CUORE UN ANTINFIAMMATORIO NON STEROIDEO NON VALE L’ALTRO

In parte già note, le indicazioni che vengono da un grande studio di coorte danese, condotto su impulso dell’EMA, confermano che al momento di iniziare un trattamento cronico con un antinfiammatorio non steroideo è opportuno valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio. In particolare se si tratta del diclofenac, farmaco che ha una selettività per la ciclossigenasi-2 analoga a quella dei cosiddetti COX2-inibitori, i cui effetti negativi sulla salute di cuore e vasi sono noti da tempo. I ricercatori hanno valutato il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE: morte cardiovascolare, infarto e ictus non fatali, insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale) nel corso dei primi 30 giorni di terapia, in individui non affetti da malattie cardiovascolari, epatiche, renali o cancro, che cominciano un trattamento con diclofenac (1.370.832) rispetto a coloro cui viene prescritto ibuprofene (3.878.454), naprossene (291.490), paracetamolo (764.781) oppure nessun farmaco (1.303.209).

L’uso del diclofenac, anche a basso dosaggio, aumenta i MACE del 50% rispetto ai pazienti che non assumono nessuno farmaco antinfiammatorio, del 20% rispetto a chi viene trattato con ibuprofene o paracetamolo, e del 30% rispetto a chi assume naprossene. In termini assoluti, l’aumento degli eventi cardiovascolari è più marcato negli individui con rischio cardiovascolare basale più elevato. Secondo gli autori dello studio, ci sarebbero elementi per non rendere disponibile il diclofenac quale farmaco da banco e, comunque, di evitarne l’impiego in prima battuta nei trattamenti prolungati.

BMJ (IF=23.259) 362:k3426, 2018

ALIROCUMAB È EFFICACE ANCHE NELLA DISLIPIDEMIA DIABETICA

La classica triade lipidica nei pazienti diabetici è caratterizzata da bassi valori di HDL colesterolo (HDL-C), elevati valori di trigliceridi e spesso valori di LDL colesterolo (LDL-C) nella norma. In tempi recenti si è affermato l’uso del colesterolo non-HDL (colesterolo totale – HDL-C) come parametro per valutare l’efficacia di una terapia ipolipemizzante nei pazienti diabetici; considerando che il colesterolo non-HDL è indicato peraltro come obiettivo secondario dalle linee guida ESC/EAS 2016 nella dislipidemia diabetica.
In questo studio gli autori hanno arruolato 413 pazienti diabetici di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare, con dislipidemia mista non adeguatamente controllata nonostante terapia con statine ad alte dosi (colesterolo non-HDL ≥100 mg/dl e trigliceridemia ≥150 mg/dl ma <500 mg/dl). I pazienti, suddivisi in due gruppi, ricevevano, oltre alla massima dose di statina tollerata, Alirocumab, l’anticorpo monoclonale contro PCSK9, o una terapia standard (TS) che poteva comprendere vari farmaci (fenofibrato, ezetimibe, acidi grassi omega3, acido nicotinico).

Dopo 24 settimane, nei pazienti in terapia con Alirocumab il colesterolo non-HDL si è ridotto in media del 32.5% rispetto ai pazienti in TS. Una significativa differenza è stata osservata anche per colesterolo totale (-24.6%), LDL-C (-43,0%), apolipoproteina B (-32,3%) e numero di particelle LDL (-37,8%). La trigliceridemia si è ridotta in entrambi i gruppi di pazienti. Non è stata osservata nessuna variazione significativa dei valori di emoglobina glicata e in entrambi i gruppi non è stato necessario un aggiustamento della terapia ipoglicemizzante.
Gli autori concludono che Alirocumab è superiore alle terapie convenzionali nel ridurre il colesterolo non-HDL.

Diabetes Obes Metab (IF=6.715) 20:1479,2018

ASSUMERE LA ROSUVASTATINA A DIGIUNO O DURANTE IL PASTO?

Efficacia e sicurezza di molti farmaci sono influenzate dal cibo. È questo il caso della rosuvastatina? Ricercatori canadesi hanno misurato i livelli plasmatici di rosuvastatina dopo assunzione di una compressa a digiuno, o durante un pasto ricco o povero in grassi.

Dimostrano così che l’assunzione durante il pasto (indipendentemente dal contenuto di grassi) determina una minore esposizione al farmaco, che potrebbe tradursi in un minor rischio di effetti collaterali. D’altro canto, la modalità di assunzione non influenza l’efficacia della terapia: la riduzione del colesterolo LDL, e la dose necessaria a raggiungere l’obiettivo terapeutico erano identiche quando il farmaco veniva somministrato a digiuno o durante il pasto.

Clin Pharmacol Ther (IF=7.27) doi.org/10.1002/cpt.973

 

RIDUZIONE DEL COLESTEROLO-LDL CON EVOLOCUMAB E LIVELLI PRE-TRATTAMENTO DI PCSK9

La “Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9” (PCSK9), come già raccontato su questo sito, è una proteina di origine prevalentemente epatica, in grado di legare il recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL-R) e causarne la degradazione. Attraverso questa funzione, PCSK9 contribuisce alla regolazione dei livelli plasmatici di LDL-colesterolo (LDL-C).

Evolocumab è un anticorpo monoclonale diretto contro PCSK9, prescrivibile in Italia in regime di rimborsabilità SSN e sottoposto a piano terapeutico. È indicato nel trattamento delle ipercolesterolemie primarie e delle dislipidemie miste in associazione con statine, oppure in monoterapia o associato ad altri ipolipidemizzanti nei pazienti intolleranti alle statine. È molto efficace nel ridurre i livelli di LDL-C (dal 55% al 75%), con una certa variabilità individuale. Ricercatori americani hanno valutato se tale variabilità fosse attribuibile a differenze nei valori pre-trattamento di PCSK9, esaminando i dati di 3016 pazienti reclutati in quattro differenti studi clinici di fase III. Come atteso, i livelli di PCSK9 al reclutamento erano molto variabili (intervallo interquartile 258-406 ng/ml); pazienti con valori più elevati di PCSK9 avevano valori ridotti di LDL-C (da 123 mg/dl a 137 mg/dl, dal quarto al primo quartile), ma più facilmente ricevevano una terapia con statine ad alta intensità (dal 56% al 13%, dal quarto al primo quartile). Quando i pazienti sono stati stratificati in quartili in base ai valori pre-trattamento di PCSK9, non è stata osservata alcuna correlazione tra livelli di PCSK9 e riduzione di LDL-C. Si può concludere che la misurazione dei livelli di PCSK9 non è d’aiuto per identificare i pazienti che traggono maggior beneficio da una terapia con evolocumab (e verosimilmente con altri anticorpi contro PCSK9).

JAMA Cardiol 2:556,2017