EZETIMIBE E NUTRACEUTICO NEL PAZIENTE CORONAROPATICO INTOLLERANTE ALLA STATINA AD ALTO DOSAGGIO

In molti pazienti il raggiungimento dei valori target di LDL-colesterolo (LDL-C) è reso difficoltoso dall’intolleranza alle statine ad alto dosaggio. In questo contesto, ricercatori italiani hanno voluto approfondire il ruolo di ezetimibe e dei nutraceutici, che potrebbero essere utili per migliorare il profilo lipidico nei pazienti in cui non è possibile titolare la statina. In particolare, questo studio ha valutato la somministrazione di una statina a basso dosaggio in combinazione con ezetimibe o con Armolipid Plus, un nutraceutico contenente riso rosso, policosanoli e berberina, al fine di valutare se queste associazioni possano aumentare la percentuale di pazienti che raggiunge il target di LDL-C. Obiettivo secondario dello studio era quello di analizzare l’efficacia della tripla combinazione statina a basso dosaggio+ezetimibe+nutraceutico nei pazienti resistenti (colesterolo LDL-C > 70 mg/dl). Lo studio, prospettico randomizzato in singolo cieco, è stato condotto in 100 pazienti con coronaropatia sottoposti a rivascolarizzazione percutanea nei precedenti 12 mesi, con intolleranza alle statine ad alto dosaggio e un assetto lipidico non a target (LDL-C <70 mg/dl) con la sola statina a basso dosaggio. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere l’associazione statina a basso dosaggio+ezetimibe o statina+nutraceutico. Tra questi, 33 pazienti trattati con statina+ezetimibe (66%) e 31 trattati con statina+nutraceutico (62%) hanno raggiunto il target di LDL-C dopo tre mesi, mantenendolo anche a 6 mesi. I pazienti che non avevano raggiunto il target sono stati trattati con la triplice associazione statina+ezetimibe+nutraceutico per altri 3 mesi: a 6 mesi, 28/36 pazienti (78%) avevano raggiunto il target. Nel complesso, il 92% dei pazienti arruolati nello studio ha raggiunto il target di LDL-C a 6 mesi dall’inizio del trattamento e nessun paziente ha riportato effetti collaterali maggiori.

Am J Cardiol (IF=3.171) 123:233,2019

LA FIBRA DI PSYLLUM PER RIDURRE ILCOLESTEROLO?

È noto che cibi ricchi in fibre solubili possono contribuire a ridurre i livelli plasmatici di colesterolo nel paziente con moderata ipercolesterolemia, anche trattato con statine. Le linee guida per ridurre il rischio cardiovascolare raccomandano l’assunzione giornaliera di 14 gr di fibra per ogni 1000 kcal. E gli integratori a base di fibra? Una recente metanalisi dimostra, con qualche limite, l’efficacia della fibra di Psyllum nel ridurre ulteriormente i livelli di LDL-colesterolo in pazienti che assumono statina. La fibra di Psyllum, proveniente dal seme della pianta Plantago psyllum, forma un gel emolliente e lubrificante che favorisce la peristalsi e riduce l’assorbimento di alcuni nutrienti, tra cui il colesterolo.

La metanalisi ha analizzato i risultati di tre studi, per un totale di 204 pazienti, della durata di 4-12 settimane. L’aggiunta della fibra di psyllum (7-15 g/die) a statina produce un’ulteriore riduzione dei livelli di colesterolo LDL (4-6%), paragonabile a quella ottenibile con il raddoppio della dose di statina. Come ipotizzabile, la fibra è più efficace nei pazienti ipercolesterolemici che nei soggetti normocolesterolemici.

I limiti dell’indagine stanno nel modesto numero di studi, nella loro breve durata e nella mancanza di endpoints clinici.

Amer J Cardiol (IF=3.171) 122:1169,2018

 

IN QUANTO TEMPO SI MANIFESTANO I BENEFICI DELLA TERAPIA IPOLIPEMIZZANTE?

Il “Time To Benefit” (TTB) viene definito come l’intervallo di tempo che intercorre tra l’inizio di una terapia e la comparsa dei suoi risultati. Si tratta di una variabile che deve essere tenuta in considerazione non solo nella pianificazione dei trials clinici, ma anche nella pratica clinica per decidere se trattare un paziente in funzione dell’aspettativa di vita. Lo studio che proponiamo oggi ha confrontato il TTB calcolato per 24 trials clinici con farmaci ipolipemizzanti ed endpoints clinici.

I risultati mostrano che il TTB varia in modo considerevole, da 1 a 30 mesi, con una media di 13.1 mesi. Il TTB è più breve per le statine rispetto ai farmaci ipolipemizzanti di altro tipo (10.3 vs 20.0 mesi). Tra i trials con statine (n=17), il TTB è più breve per atorvastatina (n=6) rispetto agli altri farmaci della stessa classe (n=11), 4.75 vs 11.4 mesi. I trials che hanno valutato gli inibitori di PCSK9 hanno mostrato un TTB medio di 12 mesi. Tra le variabili che possono influenzare il TTB occorre includere il numero degli endpoints dei vari trials, i livelli basali di LDL-colesterolo, la popolazione oggetto di studio e il contesto clinico (prevenzione primaria, coronaropatia stabile o post-acuta, …), oltre alle caratteristiche specifiche dei singoli farmaci. Alcune evidenze indicano p.es. che l’atorvastatina produce un metabolita attivo dotato di potente azione antiossidante, che potrebbe influenzare favorevolmente il TTB.

J Clin Lipidol. (IF=3.580) 12:857,2018

RIDURRE IL COLESTEROLO-LDL MIGLIORA LA FUNZIONE ENDOTELIALE

La disfunzione endoteliale, come già ricordato su questa pagina, rappresenta il primo evento nella patogenesi dell’aterosclerosi. È peraltro noto che un aumento della concentrazione del colesterolo-LDL nel sangue favorisce lo sviluppo della disfunzione endoteliale e che la riduzione del colesterolo-LDL in seguito a trattamento farmacologico, p. es. con statine, migliora la funzionalità dell’endotelio.
Un’ulteriore conferma dell’effetto positivo della riduzione della colesterolemia sull’endotelio viene da un piccolo studio condotto da ricercatori foggiani, che hanno analizzato la funzionalità endoteliale, misurando la vasodilatazione flusso-mediata (FMD)(vedi articoli su www.centrogrossipaoletti.org), in 14 pazienti ipercolesterolemici infartuati trattati con evolocumab, l’anticorpo monoclonale anti-PCSK9.

Dopo due mesi di terapia (140 mg due volte al mese), il colesterolo-LDL è sceso del 59% (da 176 mg/dl a 71 mg/dl). L’FMD è aumentato del 40% (da 6.3% a 8.8%). Il miglioramento della funzionalità endoteliale, evidenziato dall’aumento dell’FMD, è proporzionale alla riduzione del colesterolo-LDL.

Ridurre il colesterolo-LDL, indipendentemente dal farmaco utilizzato, migliora rapidamente la funzionalità endoteliale, contribuendo così alla riduzione degli eventi cardiovascolari.

J Clin Lipidol (IF=3.580) 12:669, 2018

RIDUZIONE DEL COLESTEROLO LDL NELLA PREVENZIONE SECONDARIA: BENEFICI DI UN TRATTAMENTO INTENSIVO

Negli ultimi anni i pazienti con ipercolesterolemia hanno potuto beneficiare dell’introduzione di nuovi farmaci che hanno consentito il raggiungimento di livelli di colesterolo LDL (LDL-C) molto bassi. Una domanda ricorrente tra esperti, medici e pazienti riguarda l’eventuale beneficio, in termini di riduzione del rischio, ottenibile con il raggiungimento di valori così bassi di LDL-C. Per rispondere, è stata recentemente condotta una meta-analisi di trials randomizzati e controllati che hanno arruolato un numero minimo di 500 pazienti in trattamento con statine (15 trials), ezetimibe (1 trial) o inibitori di PCSK9 (3 trials), seguendoli in follow-up per almeno un anno. 19 trials per un totale di 152.507 pazienti, che hanno seguito una terapia più intensiva (statina ad alte dosi, combinazione di statina ed ezetimibe/anti-PCSK9; n=76.678) o meno intensiva (n=75.829) dell’ipercolesterolemia.

Gli eventi cardiovascolari maggiori (morte cardiovascolare, infarto, rivascolarizzazione coronarica e ictus) si riducono del 19% nei pazienti in trattamento intensivo. La riduzione degli eventi è maggiore tanto maggiori sono i valori basali di LDL-C e la riduzione di tali livelli prodotta dalla terapia (Figura).

Eur Heart J (IF=20.212) 39:1172,2018

ALIROCUMAB È EFFICACE ANCHE NELLA DISLIPIDEMIA DIABETICA

La classica triade lipidica nei pazienti diabetici è caratterizzata da bassi valori di HDL colesterolo (HDL-C), elevati valori di trigliceridi e spesso valori di LDL colesterolo (LDL-C) nella norma. In tempi recenti si è affermato l’uso del colesterolo non-HDL (colesterolo totale – HDL-C) come parametro per valutare l’efficacia di una terapia ipolipemizzante nei pazienti diabetici; considerando che il colesterolo non-HDL è indicato peraltro come obiettivo secondario dalle linee guida ESC/EAS 2016 nella dislipidemia diabetica.
In questo studio gli autori hanno arruolato 413 pazienti diabetici di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare, con dislipidemia mista non adeguatamente controllata nonostante terapia con statine ad alte dosi (colesterolo non-HDL ≥100 mg/dl e trigliceridemia ≥150 mg/dl ma <500 mg/dl). I pazienti, suddivisi in due gruppi, ricevevano, oltre alla massima dose di statina tollerata, Alirocumab, l’anticorpo monoclonale contro PCSK9, o una terapia standard (TS) che poteva comprendere vari farmaci (fenofibrato, ezetimibe, acidi grassi omega3, acido nicotinico).

Dopo 24 settimane, nei pazienti in terapia con Alirocumab il colesterolo non-HDL si è ridotto in media del 32.5% rispetto ai pazienti in TS. Una significativa differenza è stata osservata anche per colesterolo totale (-24.6%), LDL-C (-43,0%), apolipoproteina B (-32,3%) e numero di particelle LDL (-37,8%). La trigliceridemia si è ridotta in entrambi i gruppi di pazienti. Non è stata osservata nessuna variazione significativa dei valori di emoglobina glicata e in entrambi i gruppi non è stato necessario un aggiustamento della terapia ipoglicemizzante.
Gli autori concludono che Alirocumab è superiore alle terapie convenzionali nel ridurre il colesterolo non-HDL.

Diabetes Obes Metab (IF=6.715) 20:1479,2018

ASSUMERE LA ROSUVASTATINA A DIGIUNO O DURANTE IL PASTO?

Efficacia e sicurezza di molti farmaci sono influenzate dal cibo. È questo il caso della rosuvastatina? Ricercatori canadesi hanno misurato i livelli plasmatici di rosuvastatina dopo assunzione di una compressa a digiuno, o durante un pasto ricco o povero in grassi.

Dimostrano così che l’assunzione durante il pasto (indipendentemente dal contenuto di grassi) determina una minore esposizione al farmaco, che potrebbe tradursi in un minor rischio di effetti collaterali. D’altro canto, la modalità di assunzione non influenza l’efficacia della terapia: la riduzione del colesterolo LDL, e la dose necessaria a raggiungere l’obiettivo terapeutico erano identiche quando il farmaco veniva somministrato a digiuno o durante il pasto.

Clin Pharmacol Ther (IF=7.27) doi.org/10.1002/cpt.973

 

RIDUZIONE DEL COLESTEROLO-LDL CON EVOLOCUMAB E LIVELLI PRE-TRATTAMENTO DI PCSK9

La “Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9” (PCSK9), come già raccontato su questo sito, è una proteina di origine prevalentemente epatica, in grado di legare il recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL-R) e causarne la degradazione. Attraverso questa funzione, PCSK9 contribuisce alla regolazione dei livelli plasmatici di LDL-colesterolo (LDL-C).

Evolocumab è un anticorpo monoclonale diretto contro PCSK9, prescrivibile in Italia in regime di rimborsabilità SSN e sottoposto a piano terapeutico. È indicato nel trattamento delle ipercolesterolemie primarie e delle dislipidemie miste in associazione con statine, oppure in monoterapia o associato ad altri ipolipidemizzanti nei pazienti intolleranti alle statine. È molto efficace nel ridurre i livelli di LDL-C (dal 55% al 75%), con una certa variabilità individuale. Ricercatori americani hanno valutato se tale variabilità fosse attribuibile a differenze nei valori pre-trattamento di PCSK9, esaminando i dati di 3016 pazienti reclutati in quattro differenti studi clinici di fase III. Come atteso, i livelli di PCSK9 al reclutamento erano molto variabili (intervallo interquartile 258-406 ng/ml); pazienti con valori più elevati di PCSK9 avevano valori ridotti di LDL-C (da 123 mg/dl a 137 mg/dl, dal quarto al primo quartile), ma più facilmente ricevevano una terapia con statine ad alta intensità (dal 56% al 13%, dal quarto al primo quartile). Quando i pazienti sono stati stratificati in quartili in base ai valori pre-trattamento di PCSK9, non è stata osservata alcuna correlazione tra livelli di PCSK9 e riduzione di LDL-C. Si può concludere che la misurazione dei livelli di PCSK9 non è d’aiuto per identificare i pazienti che traggono maggior beneficio da una terapia con evolocumab (e verosimilmente con altri anticorpi contro PCSK9).

JAMA Cardiol 2:556,2017

NEI PAZIENTI CON ARTERIOPATIA PERIFERICA LE STATINE RIDUCONO IL RISCHIO DI AMPUTAZIONE E LA MORTALITÀ CON EFFETTO DOSE-DIPENDENTE

Questo studio ha indagato l’impatto prognostico della terapia con statine in pazienti con arteriopatia periferica (AOP). Sono stati analizzati i dati di 155.647 pazienti con AOP di nuova diagnosi, suddivisi in sottogruppi in base all’intensità della terapia con statina: pazienti in terapia con statina ad alta intensità; pazienti in terapia con statina di intensità moderata o bassa; pazienti trattati con il solo antiaggregante piastrinico (che non assumevano statina). Gli outcome erano rappresentati da amputazione dell’arto e mortalità. Nella popolazione oggetto di studio, il 28% dei pazienti non assumeva statine. La somministrazione di statine ad alta intensità era più frequente in pazienti con comorbosità quali carotidopatia o coronaropatia (18.4%), rispetto ai pazienti con la sola diagnosi di AOP (6.4%).

L’incidenza di amputazioni e la mortalità si riducono significativamente con la terapia statinica, indipendentemente dall’intensità, se confrontata con l’assunzione del solo antiaggregante. I pazienti che assumono statine ad alta intensità presentano incidenza di amputazioni e mortalità ridotte rispetto ai pazienti in sola terapia antiaggregante (HR per amputazione: 0.67, CI 0.61-0.74; HR per mortalità: 0.74, CI 0.70-0.77). Anche nei pazienti che assumono statine a intensità moderata o bassa si osserva una riduzione delle amputazioni (HR: 0.81; CI 0.75- 0.86) e della mortalità (HR: 0.83; CI 0.81-0.86), seppur meno marcata che nei pazienti in terapia statinica ad alta intensità.

Le statine, specie in terapia ad alta intensità, sono sottoutilizzate nei pazienti con AOP, pur in presenza di una provata efficacia.

Circulation (IF=19.309) 137:1435-1446,2018

ODYSSEY OUTCOME TRIAL. NEI PAZIENTI CON SINDROME CORONARICA ACUTA RECENTE L’ANTICORPO ANTI-PCSK9 ALIROCUMAB RIDUCE GLI EVENTI CARDIOVASCOLARI E LA MORTALITÀ PER TUTTE LE CAUSE, ED È BEN TOLLERATO

Queste sono le conclusioni presentate al Congresso annuale dell’American College of Cardiology (ACC), tenutosi a Orlando la scorsa settimana, da Gabriel Steg, principal investigator dello studio. I pazienti che hanno avuto una sindrome coronarica acuta (SCA) sono ad alto rischio di nuovi eventi cardiovascolari ischemici (CV). Un indice predittore di tali eventi è il livello residuo di LDL-colesterolo (LDL-C) durante trattamento con statine. Dal momento che l’inibizione della proproteina convertasi subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) è un efficace mezzo per abbassare la concentrazione di LDL-C nei pazienti trattati in modo ottimale con statine, i ricercatori hanno voluto valutare l’ipotesi che il trattamento con Alirocumab, anticorpo monoclonale completamente umano inibitore di PCSK9, riduca gli eventi cardiovascolari ischemici rispetto al placebo. Sono stati inclusi 18.924 pazienti con SCA recente (entro 12 mesi). I pazienti erano in trattamento con atorvastatina 40-80 mg die o rosuvastatina 20-40 mg die o la dose massima tollerata di una statina e presentavano LDL-C ≥70 mg/dl o non-HDL-C ≥100 mg/dl o apolipoproteina B ≥80 mg/ dL. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con alirocumab 75 mg sc 2 settimane (Q2W) o placebo. La dose di Alirocumab veniva incrementata a 150 mg Q2W nei pazienti che non raggiungevano il valore-target di LDL-C <50 mg/dl.

A un follow-up medio di 2.8 anni (quasi la metà dei più comuni trials di prevenzione cardiovascolare con farmaci ipolipidemizzanti) i valori medi di LDL-C erano di 53.3 mg/dl nei pazienti trattati con Alirocumab e di 101.4 mg/dl in quelli che hanno assunto placebo. Questa riduzione dell’LDL-C è associata a una diminuzione del 14% degli infarti non fatali, del 27% degli eventi cerebrali, del 39% degli episodi di angina. La mortalità totale è diminuita del 15%, ma la riduzione della mortalità cardiovascolare (-13%) non ha raggiunto la significatività statistica. Il beneficio maggiore, in termini di riduzione degli end-points clinici, è stato riscontrato nei pazienti con LDL-C >100 mg/dl all’arruolamento (nei quali era significativa anche la riduzione della mortalità cardiovascolare). Il trattamento con Alirocumab è stato ben tollerato, con l’unico effetto collaterale di modeste reazioni al sito di somministrazione.

Risultati simili sono scaturiti dallo studio FOURIER con Evolocumab, un altro anticorpo monoclonale anti-PCSK9, presentati allo stesso congresso lo scorso anno. Si conferma quindi che inibire con anticorpi monoclonali PCSK9 rappresenta una strategia valida e sicura per ridurre ulteriormente i valori di LDL-C, prevenire nuovi eventi cardiovascolari e prolungare la vita in pazienti con SCA già in trattamento ottimale con statine.