Si tratta di farmaci innovativi altamente selettivi definiti “small interfering RNA (siRNA) molecules”, da non confondersi con i farmaci antisenso (ASO), di cui parleremo in altra occasione. I siRNA sono brevi sequenze di RNA a doppio filamento, lunghe generalmente 19-21 nucleotidi, che inibiscono l’espressione di geni attraverso l’attivazione del processo naturale di interferenza dell’RNA (RNAi) all’interno delle cellule.

Hanno durata d’azione prolungata, e vanno somministrati per via parenterale. Nel sangue e nei tessuti i siRNA vengono inattivati dalle nucleasi, enzimi che li degradano, impedendone l’accesso alle cellule bersaglio. Per superare questo problema, i nucleotidi che costituiscono il siRNA vengono modificati chimicamente e il farmaco viene poi generalmente somministrato in forma di nanoparticelle lipidiche, che lo proteggono dalla degradazione, e lo veicolano alle cellule bersaglio.

Una volta entrato nella cellula, il siRNA si dissocia in due filamenti singoli, uno dei quali si lega ad alcune proteine formando il complesso RISC (RNA-Induced Silencing Complex). Incorporatosi nel RISC, il siRNA identifica una sequenza complementare presente sull’mRNA bersaglio, formando un complesso siRNA-mRNA, che porta al “silenziamento” (o degradazione) dell’mRNA (Figura). La degradazione dell’mRNA impedisce la sintesi della proteina da esso codificata. Poiché una sequenza di 19-20 nucleotidi compare una sola volta nell’intero mRNA, il siRNA si legherà a un solo mRNA bersaglio, e inibirà la sintesi di una sola proteina. Di qui l’elevata selettività, che ne suggerisce l’impiego in varie malattie. Sono farmaci non ancora in commercio, ma alcuni di essi sono in fase avanzata di sviluppo clinico.

Per ulteriori informazioni: Wittrup A and Lieberman J, Knocking down disease: a progress report on siRNA therapeutics, Nature Reviews Genetics 16:543, 2015