LA METFORMINA: UN FARMACO ANTIDIABETICO

Nel medioevo gli erboristi europei avevano notato che estratti di una pianta leguminosa, Galega officinalis (chiamata in Italia Capraggine) (figura), erano capaci di ridurre la diuresi in alcuni soggetti poliurici. Solo nel secolo corso si comprese che l’effetto benefico riguardava esclusivamente pazienti diabetici la cui poliuria osmotica veniva ridotta grazie all’azione ipoglicemizzante di un alcaloide, derivato della guanidina, contenuto nei semi e nei fiori della pianta.

Il derivato biguanidinico Metformina (N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide) fu descritto nel 1922 tra le molecole ottenute nei tentativi di sintesi della N,N-Dimetilguanidina. Nel 1929 l’effetto ipoglicemizzante di Metformina fu descritto nel coniglio, ma la molecola fu dimenticata perché in quegli anni l’attenzione dei diabetologi era concentrata sull’insulina, da poco resa disponibile per l’uso clinico. Nel 1950 il medico filippino Eusebio Garcia, utilizzando Metformina nell’uomo come antibatterico e antipiretico, ne descrive l’efficacia ipoglicemizzante. Si deve però arrivare al 1957 perché, ad opera del diabetologo francese Jean Sterne, Metformina (con il nome Glucophage) venga utilizzata nei pazienti diabetici. Nell’anno successivo Metformina è inclusa nel British National Formulary, nel 1970 è approvata in Canada e solo nel 1994 accettata dalla FDA statunitense. Oggi è il farmaco di prima scelta, come riconosciuto da tulle le Società Scientifiche che si occupano di diabete, nel trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Una volta assorbita la Metformina si distribuisce efficacemente nell’organismo e non subisce processi di biotrasformazione, così che il farmaco viene eliminato come tale dal rene. L’attività antidiabetica è dovuta all’inibizione della produzione di glucosio (gluconeogenesi) nel fegato e dell’assorbimento intestinale del glucosio, e all’aumento della sensibilità all’insulina con conseguente aumento della captazione e dell’utilizzazione periferica del glucosio. Queste azioni determinano riduzione della glicemia a digiuno e dopo pasto (20-40%) e dell’emoglobina glicata (HbA1c).

Il meccanismo molecolare dell’azione farmacologica di Metformina, ancora non completamente chiarito, consiste nella inibizione della sintesi mitocondriale di ATP, cui consegue l’attivazione di un sistema di kinasi (Liver Kinase B1/AMP-activated protein Kinase, LKB1/AMPK). Si tratta di un sistema primordiale, presente in tutte le forme viventi (dai lieviti all’uomo), che favorisce la sopravvivenza in condizioni di deficit energetico frenando i processi cellulari energia-dipendenti tra cui appunto la gluconeogenesi epatica e la captazione insulino-dipendente di glucosio nei tessuti extra-epatici. L’attivazione di questo sistema rallenta la sintesi di proteine e di acidi grassi, favorendo la restaurazione dei livelli di ATP.

La Metformina è un farmaco generalmente ben tollerato. Gli effetti collaterali più comuni sono di natura gastrointestinale: nausea, dolori addominali, diarrea. Possono essere sensibilmente ridotti assumendo il farmaco durante i pasti. Talora si può sviluppare acidosi lattica, condizione clinica con elevata letalità caratterizzata da aumento della concentrazione plasmatica di acido lattico. L’acidosi lattica, ripetutamente osservata con l’uso di un analogo della Metformina, la Fenformina, che per questo motivo è stata ritirata dal commercio, è molto rara nei pazienti trattati con Metformina. Con quest’ultima l’acidosi lattica si sviluppa solo in concomitanza di condizioni predisponenti, rappresentate soprattutto da insufficienza renale o epatica, o da grave ipossia tissutale per insufficienza cardiaca o respiratoria. Altra condizione di rischio può essere rappresentata dall’alcolismo, in cui vi è iperlattacidemia per deficit di NAD+. In una recente revisione di 347 studi clinici relativi a 70.490 diabetici/anni di trattamento non è stato registrato alcun caso di acidosi lattica. Osservazioni attendibili indicano che anche nell’insufficienza renale la Metformina, a dosi appropriate – cioè rapportate al filtrato glomerulare di ciascun diabetico –  può essere impiegata con rischi inferiori rispetto ad altri ipoglicemizzanti.

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