Le apolipoproteine A-I e A-II, che come abbiamo già visto sono le proteine strutturali delle HDL, sono sintetizzate nel fegato. Una volta secrete dall’epatocita acquisiscono fosfolipidi (PL) e colesterolo non esterificato (UC) per interazione con il trasportatore ATP Binding Cassette A1 (ABCA1), espresso sulla membrana dell’epatocita stesso. Si formano così le HDL nascenti (o prebeta-HDL perché migrano in posizione prebeta all’elettroforesi), di forma discoidale.

Una volta in circolo, le prebeta-HDL fungono da substrato per l’enzima lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT), che utilizzando PL e UC sintetizza esteri del colesterolo (CE). I CE, più idrofobici di PL e UC, non possono stare a contatto con il plasma, e vengono immagazzinati all’interno della lipoproteina, che acquisisce una forma sferica di dimensioni relativamente piccole e migra ora in posizione alfa all’elettroforesi (alfa-HDL3).

I CE così sintetizzati hanno un duplice destino. Vengono trasportati da una proteina plasmatica, la Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) dalle alfa-HDL3 alle VLDL e LDL, in scambio con trigliceridi (TG); in questo modo le alfa-HDL3 si trasformano in alfa-HDL2, particelle più grandi e leggere, relativamente povere di CE e ricche di TG. TG e PL delle alfa-HDL2 vengono idrolizzati da due enzimi lipolitici, le lipasi epatica (HL) ed endoteliale (EL), con rigenerazione di prebeta-HDL. In questo passaggio, parte dell’apoA-I si dissocia dalle alfa-HDL2 e viene eliminata per via renale.

I CE sintetizzati dall’LCAT (e l’UC presente nelle alfa-HDL3) possono anche essere captati dal fegato attraverso il recettore Scavenger Receptor type B1 (SRBI), espresso sulla membrana degli epatociti. In questo passaggio le alfa-HDL3 non vengono internalizzate dall’epatocita, ma vengono deprivate di CE e riconvertite a prebeta-HDL.

Le HDL hanno quindi origine prevalentemente epatica e, una volta secrete nel plasma, subiscono una serie di trasformazioni per interazione con enzimi, proteine di trasporto e recettori, che ne modificano continuamente forma, dimensioni e composizione. Vedremo come queste trasformazioni influenzino la funzione delle varie forme di HDL.