GLI INIBITORI DELL’ANGIOPOIETIN-LIKE 3 (ANGPTL3)

Da Chiara Pavanello

Studi epidemiologici e di associazione genome-wide hanno individuato correlazioni tra la presenza di varianti loss-of-function dell’angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) e ridotte concentrazioni plasmatiche di tutte le lipoproteine [eccetto la lipoproteina(a)]. In questo contesto l’inibizione di ANGPTL3, mimando la condizione determinata geneticamente, rappresenta un affascinante approccio farmacologico dall’elevato potenziale terapeutico. I ricercatori (e le aziende farmaceutiche!) non si sono attardati, testando l’efficacia di anticorpi monoclonali diretti contro ANGPTL3 nei topi. Evinacumab, questo è il nome che è stato dato al prodotto, ha ridotto mediamente del 52% i livelli di colesterolo totale rispetto a placebo così come i trigliceridi dell’84%. L’effetto positivo si è tradotto anche in una riduzione del 39% della dimensione della lesione aterosclerotica senza modificare però il contenuto di macrofagi, collagene e di cellule muscolari lisce della placca. Lo studio clinico di fase I, condotto su 83 volontari moderatamente ipertrigliceridemici ha essenzialmente confermato quanto dimostrato nell’animale: dopo soli 4 giorni dalla prima iniezione evinacumab ha portato a riduzioni significative dei trigliceridi (-76%) e del colesterolo-LDL (-23.2%) e del coleterolo-HDL (-18.4%) dopo 15 giorni [Dewey et al, 2017]. Risultati essenzialmente paragonabili sono stati ottenuti bloccando la sintesi di ANGPTL3 mediante un oligonucleotide antisenso (ANGPTL3-LRX), sia nell’animale sia nei 44 soggetti reclutati per la fase clinica [Graham et al, 2017]. Nello studio, pubblicato contemporaneamente a quello con evinacumab, è stato riportato inoltre un miglioramento della sensibilità all’insulina in topi trattati con l’antisenso, rispetto a placebo.

Dewey FE et al. Genetic and pharmacologic inactivation of ANGPTL3 and cardiovascular disease. N Engl J Med 2017 May 24. doi: 10.1056/NEJMoa1612790.
Graham MJ et al. Cardiovascular and metabolic effects of ANGPTL3 antisense oligonucleotides. N Engl J Med 2017 May 24. doi: 10.1056/NEJMoa1701329.

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