Da Chiara Pavanello

Gli oligonucleotidi antisenso, detti anche ASO (dall’inglese AntiSense Oligonucleotide) rappresentano una delle attraenti tecnologie messe a punto negli ultimi anni per inibire la sintesi di una qualsiasi proteina di interesse, coinvolta nella patogenesi di una malattia. Si tratta di brevi analoghi sintetici di acido nucleico a singolo filamento, disegnati per essere complementari ad una specifica sequenza di RNA messaggero (mRNA), il codice genetico prodotto da uno specifico gene che contiene “l’informazione” per la produzione di una distinta proteina. Il termine “antisenso” sta proprio ad indicare che la sequenza è opposta a quella che dovrebbe essere trascritta.
Quando un ASO si lega al suo mRNA complementare si forma un complesso che può essere selettivamente degradato, da alcuni enzimi, dette endonucleasi, oppure può portare al blocco del ribosoma, il sistema cellulare responsabile della sintesi proteica [Video]. In entrambi i casi viene selettivamente “bloccata” la lettura del codice genetico e la proteina non può essere prodotta.
La strategia farmacologica antisenso è già in uso da alcuni anni nel trattamento di alcune patologie quali la sclerosi laterale amiotrofica, alcuni tipi di tumore e come antivirale, mentre nel campo delle dislipidemie questo approccio è relativamente nuovo. Il vantaggio principale è l’elevata specificità del farmaco, che si traduce in un rischio inferiore di interazioni farmacologiche e di effetti collaterali, rispetto ai prodotti oggi in commercio per il trattamento delle dislipidemie. Inoltre gli ASO si accumulano nel fegato, l’organo dove la maggior parte delle proteine coinvolte nel metabolismo lipidico viene sintetizzata, risultando pertanto particolarmente efficaci nel produrre l’effetto desiderato. Uno dei primi esempi di ASO entrati in commercio (ma non in Europa!) è il mipomersen, indicato nell’ipercolesterolemia familiare omozigote, che si è dimostrato efficace nei trials clinici nel ridurre la colesterolemia anche del 44%. Esso agisce inibendo la produzione epatica dell’apoB100, costituente delle VLDL e LDL, che quindi non vengono assemblate e messe in circolo. Altri ASO sono in fase di sperimentazione clinica per altre forme di dislipidemia, quali ipertrigliceridemia grave e iperLp(a). Volanesorsen, ad esempio, è un ASO disegnato per ridurre la produzione di apoC-III, una proteina che inibisce la clearence plasmatica dei trigliceridi. I primi pazienti trattati hanno ottenuto riduzioni dei trigliceridi comprese tra 56-86% dopo 3 mesi di trattamento, parallelamente ad una minor frequenza degli episodi di pancreatite, principale complicanza delle ipertrigliceridemie gravi. Vi abbiamo già citato invece nelle scorse settimane gli ASO contro apo(a), specificatamente disegnati per inibire la produzione epatica della lipoproteina (a). Altri ASO sono ad oggi in sperimentazione preclinica o nelle prime fasi di sviluppo clinico e rappresentano un esempio di approccio farmacologico ultraselettivo e promettente, che consente di inibire potenzialmente la sintesi di qualsiasi proteina coinvolta nel metabolismo lipidico.

Per approfondimenti: Visser et al. Antisense oligonucleotides for the treatment of dyslipidaemia. Eur Heart J (2012) 33: 1451-1458.