FARMACI INCRETINO-MIMETICI PER IL TRATTAMENTO DEL DIABETE – 2

Come vi dicevo la scorsa settimana, sono due le famiglie di farmaci che agiscono con azione incretino-mimetica: ormoni naturali simil-GLP-1 e analoghi sintetici del GLP-1. Tutti questi farmaci aumentano la secrezione pancreatica glucosio-dipendente di insulina, interagendo con il recettore del GLP-1 (GLP1R) espresso sulla membrana delle cellule beta-pancreatiche, riducono la glicemia e l’emoglobina glicata e sono indicati per il trattamento del paziente con diabete mellito di tipo 2. Gli effetti indesiderati sono rappresentati soprattutto da nausea e vomito, peraltro in progressiva diminuzione con il proseguimento del trattamento, reazioni allergiche e ipoglicemia (quando utilizzati in associazione con insulina o sulfaniluree).

Appartiene alla prima famiglia l’Exenatide, forma sintetica dell’exendin-4, un peptide naturale di 39 aminoacidi prodotto dal Gila Monster, un rettile che vive nel deserto dell’Arizona. Exendin-4 è codificato da un gene distinto da quello del GLP-1 e mostra un’omologia di sequenza del 52% con il GLP-1. L’Exenatide ha una struttura identica alla molecola naturale exendin-4, mostra un’affinità di legame al GLP1R identica al GLP-1 umano, è resistente alla degradazione ad opera della DPP-IV (Figura), viene rapidamente assorbita dopo iniezione sc e si presta a schemi di trattamento basati su due somministrazioni giornaliere. Di Exenatide è stata sviluppata, una forma ritardo (LAR) che viene somministrata una volta alla settimana.

La famiglia degli analoghi sintetici del GLP-1 include quattro prodotti oggi in commercio. Il primo a essere introdotto in terapia, nel 2010, è la Liraglutide: rispetto alla sequenza del GLP-1 umano presenta una sostituzione (arginina al posto di lisina) in posizione 34 e l’aggiunta di un acido grasso a 16 atomi di carbonio ancorato a un residuo di glutammato a sua volta legato alla lisina in posizione 26 (Figura). L’acilazione e la diversa sequenza della molecola ne modificano la farmacocinetica, determinandone un più lento assorbimento dal deposito sottocutaneo, una più lunga emivita per il legame dell’acido grasso con l’albumina circolante e una più lenta degradazione da parte della DPP-IV. Grazie a queste caratteristiche, Liraglutide può essere somministrata per via sc una volta al giorno. Gli altri analoghi sintetici di GLP-1 sono Albiglutide (un dimero del GLP-1 fuso all’albumina), Dulaglutide (il GLP-1 legato covalentemente al frammento Fc dell’IgG4 umana) e Lixisenatide (un derivato dell’exendin-4).

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