La lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT) è una glicoproteina di 416 aminoacidi, sintetizzata nel fegato e secreta nel plasma, dove catalizza la reazione di esterificazione del colesterolo. L’LCAT trasferisce l’acido grasso in sn-2 della lecitina all’ossidrile in 3 del colesterolo, con formazione di colesterolo esterificato e lisolecitina. Circa il 75% del colesterolo plasmatico è in forma esterificata, che deriva quasi interamente dall’azione dell’LCAT. L’LCAT gioca anche un ruolo fondamentale nella maturazione delle HDL, e contribuisce a determinarne composizione, struttura, metabolismo e concentrazione plasmatica.

Nell’uomo, il gene che codifica per l’LCAT è localizzato sul cromosoma 16 (regione 16q22). Sono state identificate quasi 100 diverse mutazioni nel gene LCAT (www.lcat.it), che in omozigosi causano due malattie rare delle HDL: Familial LCAT Deficiency (FLD, OMIM# 245900) e Fish-Eye Disease (FED, OMIM# 136120), entrambe caratterizzate da livelli plasmatici di HDL fortemente ridotti (ipoalfalipoproteinemia). Nei pazienti con FLD, l’LCAT non viene sintetizzato o è completamente inattivo, e la quasi totalità del colesterolo plasmatico è in forma non esterificata. L’accumulo di colesterolo non esterificato in vari tessuti è responsabile delle manifestazioni cliniche, che includono opacità corneale progressiva (figura), anemia e glomerulosclerosi focale, che progredisce rapidamente a insufficienza renale (dalla terza-quarta decade d’età), con necessità di terapia emodialitica ed eventualmente trapianto renale. Nei pazienti con FED, l’attività dell’LCAT è parzialmente ridotta e la concentrazione di colesterolo esterificato nel plasma è solo lievemente diminuita rispetto alla norma. Il fenotipo clinico è generalmente meno grave che nei casi di FLD. Nonostante la grave ipoalfalipoproteinemia, i pazienti con FLD, ma non quelli con FED, non sembrano esposti a un elevato rischio cardiovascolare.