INCLISIRAN: UNA NUOVA ARMA CONTRO L’IPERCOLESTEROLEMIA?

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Inclisiran è un silenziatore dell’RNA specificamente diretto verso l’mRNA di PCSK9 (Figura. A. Il recettore LDL (LDLR) espresso sulla membrana cellulare lega le LDL e il complesso viene internalizzato nell’endosoma. B. LDL e LDLR si staccano. C. LDLR ricicla sulla membrane cellulare. D. LDL viene degradata nei lisosomi. E. Il gene che codifica per PCSK9 viene trascritto e l’mRNA viene tradotto in proteina; PCSK9 viene secreta nel plasma o rimane all’interno della cellula. F. In entrambi i casi PCSK9 lega LDLR e lo avvia alla degradazione nei lisosomi. G. Inclisiran impedisce la traduzione dell’mRNA in proteina PCSK9. In questo modo agisce in modo diverso dagli anticorpi anti-PCSK9, che (H) impediscono il legame di PCSK9 a LDLR sulla membrana cellulare).
Inclisiran è un farmaco non ancora disponibile commercialmente, che viene somministrato solo due volte l’anno con iniezione sottocutanea. Lo studio ORION-10 (di fase 3) ha arruolato 1561 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica già in trattamento con statine e li ha assegnati in modo casuale a inclisiran 300 mg o placebo, somministrati per iniezione sottocutanea al giorno 1 e al giorno 30, quindi ogni 6 mesi per i successivi 18 mesi. Il 90% dei pazienti arruolati era in terapia con statine, il 9% con ezetimibe. Il livello medio basale di LDL era 105 mg/dL. Alla fine dello studio (giorno 510), i livelli di LDL-colesterolo nel gruppo inclisiran si erano ridotti del 58% rispetto al placebo. L’incidenza di eventi avversi era simile nei due gruppi. Il 2.6% dei pazienti trattati con inclisiran ha manifestato reazioni al sito di iniezione (0.9% nei pazienti trattati con placebo); la maggior parte delle reazioni è stata lieve, alcune sono state moderate e nessuna è stata grave o persistente.

SA POMPIA

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Dalla Dietista del Centro, Raffaella Bosisio

Se si pronuncia Sa pompia si risveglia la curiosità generale. Che cosa è mai? Solo recentemente l’oggetto della curiosa definizione è stato classificato come Citrus monstruosa, ovvero “limone mostruoso”. Questo agrume unico, presente da epoca medioevale, nasce e si sviluppa in una piccola zona della Sardegna dove esclusivamente lo si può trovare. Ibrido tra cedro e limone, si presenta come un frutto bitorzoluto con scorza spessa, che può raggiungere il peso di 700 grammi. La sua polpa non è edibile perché ha un’altissima acidità. Se ne utilizza la scorza come base per la preparazione di dolci, tra cui uno molto caratteristico nella zona della Baronia, dove viene chiamato anche sa aranzada siniscolesa. La preparazione richiede molta perizia e un lungo procedimento. Si pratica un foro dove c’è il picciolo e si svuota il frutto senza intaccare la parte bianca limitandosi alla polpa. Viene quindi prima lessato per eliminare l’acidità rimasta, poi glassato, riempito con il miele e cotto a fuoco lento fino ad assumere un bel colore ambrato. Viene conservato in vasi di terracotta ricoperti di liquido di cottura, pronto per essere utilizzato nella preparazione di confetture, di liquori e come accompagnamento alle carni.

MICRO-RNA NELL’IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE

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Dalla Dottoranda del Centro, co-autrice della pubblicazione, Chiara Pavanello

L’ipercolesterolemia familiare, come è già stato ricordato più volte su questa pagina, rappresenta una condizione ad alto rischio cardiovascolare, la cui espressione può essere molto variabile tra soggetto e soggetto. È pertanto rilevante dal punto di vista della gestione del paziente identificare fattori che possono modificare l’espressione clinica della malattia.
I microRNA (miRNA) sono piccoli frammenti di RNA non codificante in grado di regolare la produzione di centinaia di proteine del nostro organismo, modulando quindi le funzioni delle nostre cellule sia in senso protettivo che patogenetico. Alcuni di essi hanno un ruolo rilevante nella patogenesi dell’aterosclerosi.
Il Centro ha collaborato con il gruppo del Prof. Purrello del Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’Università di Catania nell’analizzare l’espressione di una serie di miRNA in un gruppo di 138 pazienti con diagnosi genetica di ipercolesterolemia familiare eterozigote. I pazienti sono stati suddivisi in base alla mutazione del recettore-LDL (causa della malattia): “nulla”, che corrisponde al fenotipo più grave, poiché il recettore è del tutto assente, o “difettiva”, quando il recettore mantiene una parziale attività. Mentre l’espressione di alcuni miRNA è simile in entrambi i gruppi, i miRNA-486 e miR-92a sono maggiormente espressi nei pazienti con mutazione nulla rispetto a quelli con mutazione difettiva. I pazienti con malattia cardiovascolare e con mutazioni nulle (cioè i fenotipi più gravi) presentano livelli di miR-486 e miR-92a più elevati rispetto al gruppo con mutazione difettiva (cioè il fenotipo più lieve). I livelli di questi due miRNA si associano poi a un indice di rigidità arteriosa, la “pulse wave velocity”, a suggerire quindi una relazione con il grado di aterosclerosi.
La funzione di questi miRNA è ancora incerta, ma altri ricercatori hanno dimostrato un ruolo nella regolazione di alcune funzioni delle HDL e nella promozione di alcune attività proaterogene (come l’accumulo di colesterolo nei macrofagi). Ulteriori studi sono necessari per valutare la capacità predittiva dei miRNA per gli eventi cardiovascolari, ma i risultati di questo studio suggeriscono che essi possano rappresentare un nuovo possibile biomarker di rischio nei soggetti con ipercolesterolemia familiare.

https://www.nature.com/articles/s41598-019-56857-2

L’INSONNIA AUMENTA IL RISCHIO DI INFARTO E ICTUS

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Le persone che hanno difficoltà ad addormentarsi o a dormire hanno maggiori probabilità di subire un attacco cardiaco o un ictus rispetto a quelle che non hanno problemi di sonno. Il dato emerge da un vasto studio cinese che ha seguito 487.200 persone per circa dieci anni a partire da quando avevano in media 51 anni. 116.619 (24%) soffriva di insonnia, definita dal riscontro di tre diversi sintomi, difficoltà ad addormentarsi o a rimanere addormentati, risveglio precoce al mattino e problemi di concentrazione durante il giorno per almeno 3 giorni a settimana. Rispetto ai partecipanti senza problemi di sonno, quelli che soffrivano di insonnia erano più anziani, in maggioranza donne, non sposati e provenienti da aree rurali. Inoltre, gli insonni erano anche meno istruiti, avevano un reddito più basso e presentavano maggiori probabilità di avere diabete o disturbi dell’umore come ansia o depressione.
Durante il follow-up sono stati registrati 130.032 eventi cardio-cerebrovascolari (CVD). I tre diversi sintomi di insonnia si associano a un aumento di CVD: difficoltà ad addormentarsi o a rimanere addormentati (HR 1.09, 95% CI 1.07-1.11), risveglio precoce al mattino (HR 1.07, 95% CI 1.05-1.09), problemi di concentrazione durante il giorno (HR 1.13, 95% CI 1.09-1.18). Globalmente, chi soffre di insonnia ha un rischio più elevato del 18% di sviluppare CVD rispetto alle controparti senza problemi di sonno.

Neurology (IF=8.689) 93:e2110,2019

IL SALMONE

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Dalla Dietista del Centro, Raffaella Bosisio

Pesce dalle carni saporite e gustose, è ricco di proprietà nutrizionali che lo rendono alimento altamente raccomandabile. Fonte di omega-3 e di vitamina D, il salmone presenta anche una buona quantità di vitamine del gruppo B. Sulle nostre tavole è presente sia fresco sia affumicato. Tra le due tipologie non esistono significative differenze tranne che per il contenuto di sodio, particolarmente ricco nell’affumicato. Il processo di conservazione, infatti, prevede un’abbondante salatura. Il valore calorico del salmone è di 182 Kcal per 100 grammi. Interessante la composizione lipidica con un buon contenuto di polinsaturi.

La ricetta: salmone in salsa
Ingredienti: 400 g salmone fresco, 100 g yogurt bianco, 4 uova, salvia, rosmarino, mezzo limone, sale.
Lessare le uova per dieci minuti e raffreddarle sotto l’acqua. Cospargere il salmone con la salvia e il rosmarino quindi adagiarlo dal lato della pelle in una padella ben calda. Cuocere per 10 minuti e lasciare intiepidire coperto. Sgusciare poi le uova e tagliarle mescolandole al salmone sbriciolato. Frullare lo yogurt con succo di limone, sale e rosmarino,condire il piatto con la salsa e … buon appetito.

RIDUZIONE DEI TRIGLICERIDI ED EVENTI CARDIOVASCOLARI

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I ricercatori del Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School di Boston, USA hanno condotto una revisione sistematica e una metanalisi degli effetti di tre terapie ipolipemizzanti che riducono i trigliceridi: fibrati, niacina e acidi grassi omega-3. Sono stati inclusi un totale di 197.270 partecipanti provenienti da 24 studi di terapia non statinica con 25.218 eventi vascolari maggiori e 177.088 partecipanti da 25 studi di terapia con statine con 20.962 eventi vascolari maggiori, per un totale di 374.358 pazienti e 46.180 eventi. L’end-point primario è il rapporto di rischio (RR) per eventi vascolari maggiori associati a riduzioni assolute dei parametri lipidici.

In un modello di meta-regressione multivariata, che includeva sia LDL-C che trigliceridi, il RR è stato di 0.80 (95%CI 0.76-0.85) per ogni 1mmol/L (0.79 per 40 mg/dL) di riduzione di LDL-C e 0.84 (95%CI 0.75-0.94) per ogni 1mmol/L (0.92 per 40 mg/dL) di riduzione dei trigliceridi. Per quanto riguarda la dose di omega-3, ad ogni grammo di acido eicosapentaenoico somministrato ha corrisposto una riduzione del rischio relativo di eventi cardiovascolari maggiori del 7% (RR 0.93; 95% CI 0.91-0.95), mentre non è stata riscontrata un’associazione significativa tra dose di acido docosaesaenoico e riduzione di eventi (RR 0.96; 95% CI 0.89-1.03).

Circulation (IF=23.054) 140:1308,2019

DIABETE. LA VITAMINA D NON MIGLIORA LA FUNZIONALITÀ RENALE

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Vitamina D, acidi grassi omega-3, o una combinazione dei due non hanno effetto sulla funzionalità renale, valutata come velocità di filtrazione glomerulare (eGFR), nei pazienti diabetici. È quanto emerge da uno studio USA in cui 1312 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati suddivisi in quattro gruppi, cui sono stati somministrati 2.000 UI di vitamina D3 più 1 grammo di omega 3 (acido eicosapentaenoico e acido docosaesaenoico) al giorno (n=370), vitamina D3 (n=333), omega 3 (n=289), o placebo (n=320) per cinque anni.
L’eGFR media al basale era di 85.8 ml/min/1.73m2, ed è diminuita di 12.4 ml/min/1.73m2 nei 932 pazienti con dati disponibili ad entrambi i punti temporali. Non sono state osservate differenze significative tra i quattro gruppi di trattamento nella variazione dell’eGFR (Figura), nella percentuale di pazienti con un declino dell’eGFR ≥40%, che hanno sviluppato insufficienza renale o deceduti.

In un editoriale di accompagnamento all’articolo, ricercatori della Duke University School of Medicine di Durham, nella Carolina del Nord, segnalano che queste evidenze rafforzano il concetto che, negli studi clinici randomizzati, l’integrazione con vitamina D non produce alcun beneficio sulla funzionalità renale. “Ora si può affermare che molte associazioni epidemiologiche tra carenza di vitamina D ed effetti negativi per la salute erano guidate da fattori confondenti residui non misurati; l’unica associazione valida sembra essere quella tra vitamina D e i benefici per le ossa”.

JAMA (IF=51.273) 322:1899,2019

STESS ACUTO, DISFUNZIONE ENDOTELIALE ED EVENTI CARDIOVASCOLARI

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Lo stress mentale acuto può provocare una disfunzione endoteliale transitoria, la cui rilevanza prognostica è sconosciuta. Pertanto i ricercatori della Emory University di Atlanta, USA, hanno voluto determinare l’associazione tra compromissione indotta da stress mentale della funzione endoteliale, valutata come vasodilatazione mediata dal flusso dell’arteria brachiale, ed esiti cardiovascolari avversi in pazienti con malattia coronarica stabile. Lo studio è stato condotto su una coorte di pazienti sottoposti a stress mentale (parlare in pubblico), valutando la funzione endoteliale prima e 30 minuti dopo l’attività stressante. È stato predefinito un endpoint composito di eventi cardiovascolari, che includeva morte cardiovascolare, infarto del miocardio, rivascolarizzazione e ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca. I dati sono stati aggiustati per fattori socio-demografici, anamnesi e depressione.
Sono stati inclusi 569 pazienti, età media 62.6 anni, 420 (73.8%) maschi. La vasodilatazione mediata dal flusso è diminuita da una media del 4.8% prima dello stress a 3.9% dopo l’attività stressante (riduzione del 23%); 360 pazienti (63.2%) hanno sviluppato una disfunzione endoteliale transitoria. Durante il follow-up medio di 3.0 anni, 74 pazienti hanno avuto un evento cardiovascolare. Lo sviluppo di una disfunzione endoteliale transitoria indotta dallo stress è stata associata a un aumento del 78% nell’incidenza di eventi cardiovascolari (HR 1.78; 95%IC 1.15-2.76).

JAMA Cardiol (IF=11.866) 2019 Sep 11. doi: 10.1001/jamacardio.2019.3252.

MONOTERAPIA INIZIALE DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA. I DIURETICI TIAZIDICI SONO PIÙ EFFICACI NEL RIDURRE GLI EVENTI

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Nei pazienti in cui è indicato intraprendere un trattamento farmacologico per l’ipertensione arteriosa, le linee guida raccomandano l’utilizzo di una classe farmacologica a scelta tra diuretici tiazidici (THZ), ACE-inibitori (ACEi), sartani (ARB) e calcio-antagonisti (dCCB). Tuttavia, ad oggi, non sono disponibili dati real-world relativi all’efficacia comparativa di questi farmaci in termini di outcomes clinici e di sicurezza. Per rispondere a questa carenza, lo studio LEGEND-HTN ha paragonato efficacia e sicurezza delle classi di farmaci antiipertensivi più utilizzati attraverso l’analisi di nove database, con un totale di 4.893.591 pazienti. Come outcomes primari sono stati considerati: infarto miocardico acuto, ictus e ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Oltre la metà dei confronti tra le varie classi di farmaci antipertensivi non ha mostrato differenze significative (Figura).

Tuttavia, nel confronto con gli ACE-inibitori, i diuretici tiazidici erano associati a un minor rischio di infarto miocardico acuto (HR 0.84, 95%IC 0.75-0.95), ictus (HR 0.83, 95%IC 0.74-0.95) e scompenso cardiaco (HR 0.83, 95%IC 0.74-0.95). I diuretici tiazidici mostravano un rischio significativamente più basso di infarto miocardico acuto, ictus e scompenso cardiaco anche rispetto ai calcio-antagonisti. Per quanto riguarda gli effetti avversi, i diuretici tiazidici presentavano un rischio significativamente più elevato di ipopotassiemia (HR 2.8, 95%CI 2.2-3.6 rispetto agli ACE-inibitori; HR 2.9, 95%CI 2.2-4.3 rispetto ai sartani; HR 1.9, 95%CI 1.6-2.4 rispetto ai calcio-antagonisti), oltre che di iponatriemia. Alcuni eventi avversi, tra cui angioedema, tosse ed effetti gastrointestinali e renali, sono risultati più frequenti nei pazienti trattati con ACE-inibitori. Possiamo concludere che lo studio non ha mostrato differenze significative tra le principali classi di farmaci impiegate nel trattamento dell’ipertensione, con l’unica eccezione dei diuretici tiazidici, associati a maggior efficacia sugli outcomes clinici, a scapito però di una maggior frequenza di effetti collaterali.

Lancet (IF=59.102) 394:1816,2019

INTERAZIONI FARMACO/INTEGRATORE: UN RISCHIO REALE

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Qual è il rischio reale di interazioni tra supplementi nutrizionali e farmaci? Ricercatori spagnoli hanno utilizzato i dati della National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), negli Stati Uniti, per valutare il rischio di interazioni potenzialmente gravi (ADR) tra 3 classi di farmaci di largo impiego e integratori: tetracicline e calcio/magnesio/zinco; diuretici tiazidici e vitamina D; sartani e potassio. Su un campione di 820 pazienti (864 prescrizioni) hanno rilevato che il rischio di ADR gravi era decisamente elevato: il 49%. Fattori direttamente associati al rischio erano l’età avanzata e l’elevato livello socioculturale, probabilmente perché negli anziani è più frequente la poliprescrizione, mentre nei più istruiti è più frequente il ricorso agli integratori. Non avevano invece un’influenza significativa altri fattori come etnia, stato civile, indice di massa corporea, attività fisica. Ancora una volta emerge come l’utilizzo di integratori non vada improvvisato, ma attuato sotto diretto controllo del medico.

Nutrients (IF=4.171) 11:piiE2466, 2019